193358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol-származékok előállítására
J 93358 10 A maradékot kromatografálással tisztítjuk, hexán/etil-acetát elegy felhasználásával. Sűrű olaj alakjában 51 mg [IR- [lß(lR*,5R*), 3aa,4ß, 7aß] ] -oktahidro-1- (6,6,6-trifluor-5- -trimetil-szilil-oxî-1,5-dimetil-hexil) -7a-metil-lH-indén-4-ont kapunk, j) 141 mg (0,23 millimól) [3S-[3a,5ßZ) ] - -2- [2-metilén-3,5-bisz- [(1,1 -dimeti 1 -etil) -dimetil-szilil-oxi] -ciklohexilidén) -etil-difenil-foszfin-oxid és 6 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát —78 C°-ra hűtjük és argon-atmoszférában 0,137 ml (0,22 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd a foszfin-oxi karbanion narancsszínű oldatához 51 mg (0,13 millimól), az li/ példa szerint előállított keton és 1,5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át —78 C°-on keverjük, majd 2 n kálium-nátrium-tartarát-oldat és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét (3 ml) adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel hígítjuk, majd vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium - -klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen átszűrjük, hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk, majd 0,5 ml metilén-kloridban és 5 ml metanolban oldjuk, egy éjjelen át 2 g kationcserélő gyantával (AG 50W—X4) szoba-KomjDonens 9 hőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, hexán/etil-acetát elegy felhasználásával. 23 mg 26,26,26-tri- 5 fluor-la,25R-dihidroxi-kolekalciferolt kapunk. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 0,60 (s, 3H), 0,99 (d, J—6.4.3H), 1,30 (s,3H),4,15 (m, 1H) 4,38 (m, 1H), d 4,90 (br s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 6,10 (dm, J = 11,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 10 =11,2 Hz, 1H). 2. példa a) Az li/ példában leírtak szerint 56 mg, 15 az lh) példa szerint előállított 5S*-diolból 59 mg [IR- [lß(lR*,5S*),3aa,4ß,7aß] ] -oktahidro-l-(6,6,6-trifluor-5-trimetil-szilil-oxi-l,5-dimetil-hexil)-7a-metií-lH-indén-4-ont állítunk elő. 20 b) Az lj) példában leírtak szerint 58 mg, a 2a) példa szerint előállított ketonból 59 mg 26,26,26-trifluor-la,25S-dihidroxi-kolekalciferolt állítunk elő. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 0,58 (s, 3H), 25 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), d 4,13 (m, 1H), d 4,36 (m, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,29 (br s, 1H), 6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,32 '(d, J = 11,2 Hz, 1H). 30 3. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Eüla G. Találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag 0,00010 2. Poli/etilén-glikol/ 400 200,00 3. Butilezett hidroxi-anizol 0,100 4. Aszkorbil-palmitát 1,00 0,00025 200,00 0,100 1 ,00 0,00050 200,00 0,100 1 ,00 Az 1., 3. és 4. sz. komponenst nitrogén-atmoszférában a 2. sz. komponensben 45 oldjuk, majd kapszulázzuk. 4. példa Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: Komponens 1 . Találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag 2. 95% etanol és 5% víz elegye Az 1. sz. komponenst nitrogén-atmoszférában a 2. sz. komponensben oldjuk és intramuszkuláris injekciós oldatot nyerünk. 30 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (V) képletű 26,26,26-trifluor-1 <x,25-dihidroxi-kolekalciferol előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általá- gg nos képletű vegyületet — a képletben Y jelen 6 Mennyiség 0,10 mg 0,50 mg 2,00 ml 3,00 ml tése háromszorosan alkilezett Si - a [3S-(3a,5p,Z)]-2-[2-metilén-3,5-bisz-[(l,l-dimetil-etil) - d imeti 1 - szi li 1 -oxi J -ciklohexilidén] -etil-difenil-foszfin-oxid karbanionjával reagáltatjuk és a szilil-védőcsoportokat eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 25S-epimertől gyakorlatilag mentes 26,26,26- -trifluor-la,25R-dihidroxi-kolekalciferol és a
