193351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás1,2,4-triazolo-karbamátok és savaddiciós sóik előállítására
193351 II általános képletű vegyületeknek, adott esetben bázisok hozzáadása mellet, megfelelő VII általános képletű izocianátokkal — amely képletben R* jelentése az előbb megadottakkal azonos — való reagáltatásával kapjuk. Ilyenkor a II általános képletű vegyületet az izocianáttal adott esetben valamilyen tercier szerves segédbázis, például trietil-amin vagy' piridin, vagy valamilyen más bázis hozzáadása közben reagáltatjuk, vagy pedig egy II általános képletű vegyületet bázisokkal sóivá alakítunk át, és azokat reagáltatjuk a VII általános képletű izocianáttal. Általában nem szükséges, hogy a sókat elkülönítsük. A reakciókat előnyösen inert oldószerekben, így például éterekben, gyűrűs éterekben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, alkalmas halogénezett szénhidrogénekben, így például diklór-metánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, — 50°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, nedvesség kizárása mellett. Amennyiben a II általános képletű vegyületeket alkoholátok hozzáadásával alakítjuk sóikká, magasabb forráspontú oldószereket, például dioxánt használunk, hogy az ekkor keletkező alkoholt a karbamát-képző komponensek, például klór-hangyasav-észterek hozzáadása előtt azeotróposan eldesztillálhassuk. Az előbbiekben leírt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok részben ismertek a szakirodalomból, vagy önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. Például olyan 5-hidroxi-l,2,4-triazol-származékok, amelyek képletében R2 piridilcsoportot jelent, az [A] reakcióvázlaton szemléltetett eljárással állíthatók elő. 2-Amino-piridinszármazékok trietil-ortoformiáttal végzett reakciója az (I) általános képlettel ábrázolt imino-etil-éter-származékokhoz vezet. A (2) általános képlettel ábrázolt 1,2,4- -triazol-származékká való gyűrűzárás alkán-, pl. ecetsav-hidraziddal való melegítéssel, valamilyen magasabb forráspontú oldószerben, például bis (2-metoxi-etil) -éterben (diglimben) történik. Az ezt követő brómmal vagy N-bróm-szukcinimiddel (NBS) végzett brómozás a (3) általános képletű brómszármazékot eredményezi, amely azután a (4) általános képlettel jelzett II általános képletű 5-hidroxi-l,2,4-triazol-származékká hidrolizálható. Az új vegyületek állatokon végzett farmakológiái vizsgálatokban a következő hatásokat mutatták: — a központi acetil-kolinészteráz reverzibilis gátlása, — a központi idegrendszeri agykérgi védekező-riasztó-reakció javítása, — a REM-alvásszakasz lényeges fokozása változatlan összalvásképnél, — a központi kolinerg-idegsejtek kisülési frekvenciájának aktiválása, 3 — a tanulási és emlékezési teljesítmények fokozása, — a rövididejű emlékezet tartalmának a tartós emlékezetbe való átmenetének javítása a muszkarin-kolinerg-antogonista szkopolaminnal való előzetes blokád után. Ismert acetil-kolinészteráz-gátlőkhoz képest a találmány szerinti vegyületek nagyon csekély toxícitást és semmilyen zavaró perifériás mellékhatást nem mutatnak. Mivel az acetil-kolin kémiai átvivőanyag lecsökkenése az agyban az Alzheimer-típusú öregkori degeneratív elbutulás lényeges ismertetőjele, és ez a kórkép a gondolkodó- és emlékezőképesség jelentős károsodásával jár, az új vegyületek a fenti kórkép kezelésére szolgáló gyógyszerekként lesznek alkalmazhatók. Az új vegyületek önmagukban vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben további győgyszerészetileg hatásos hatóanyagokkal, például cerebroaktivátorokkal is kombinálva, kerülnek alkalmazásra. Megfelelő alkalmazási formák, például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, levek, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták például a hatóanyag vagy hatóanyagok ismert segédanyagokkal, például inert hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, mállasztószerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérését szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal való keverésével kaphatók. A tabletták több rétegből is állhatnak. Megfelelő módon drazsék a tablettákhoz hasonlóan készített magok drazsébevonatokban szokásosan használt szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával készíthetők. Depóhatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen depóhatás elérése céljából a drazséburkolat is több rétegből ál ihat, amelynél az előbb a tablettáknál említett segédanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok? illetve hatóanyagkombinációk levei adalékként még valamilyen édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot valamint valamilyen ízjavító szert, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak. Tartalmazhat - nak ezek ezenkívül szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok etilén-oxiddal készített kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxi-benzoátokat. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
