193350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-pirano(2,3-b)piridinek előállítására
-tolil-foszíin, 0,02 g palládium-diacetát és 3 ml dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszférában 100°C hőmérsékletre melegítjük. A keveréket 20 percen át melegítjük ezen a hőmérsékleten, majd 116°C hőmérsékleten további 20 percen át, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat nem mutat jód-piridin-kiindulási anyagot. A keveréket ezután lehűtjük, és megoszlatjuk 1 n koncentrációjú hidrogén-klorid-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük,és a szűrletet sötét szilárd maradékká szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagéj, 1:1 etil-acetát/hexán) ezen maradékból világossárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt etanol/etil-acetát elegybőí átkristályosítva 3-[2-klór-5-(metil-szulfonil) -3-piridinil] -1 - (3,4-diklór-fenil) -propán-1 - -ont kapunk, amely körülbelül 128,5—130,5°C hőmérsékleten olvad. 21. példa 0,39 g 3-[2-klór-5-(metil-szulfonil)-3-piridinil]-1 - (3,4-diklór-fenil)-propán-l-on 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, majd diizobutil-alumínium-hidrid 1,0 ml, 1,5 mólos toluolos oldatát csepegtetjük 3 percen át a keverékhez, mialatt a hőmérsékletet-65°C alatt tartjuk. További 5 perc múlva a keveréket 1,5 ml keverék óvatos adagolásával kezeljük, amely keverék 10% vizet, 40% ecetsavat és 50% étert tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és megoszlatjuk víz és metilén-klorid között. A metilén-kloridos fázist vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szürletet színtelen szilárd anyaggá szárazra pároljuk, amely anyag a 3- [2-klór-5- (metil-szulfonil) -3-piridinil] -1 - (3,4-diklór-fenil) - -propán-l-ol. Ezt a szilárd anyagot 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban feloldjuk, és hozzáadjuk 0,07 g 50% koncentrációjú nátrium-hidrid (amelyről korábban hexánnal való mosással távolítjuk el az.olajat) 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült kevert szuszpenzióját, nitrogénatmoszférában. Gázfejlődés megy végbe, és a keverék először levendulaszínű, majd cseresznyepiros lesz. 15 perc múlva a reakcióelegyet megoszlatjuk etil-acetát és 1 n koncentrációjú sósavoldat között. A sárga, etil-acetátos fázist először vízzel, majd kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet halványsárga szilárd maradékká szárazra pároljuk. Ezen szilárd maradékot 2-propanol és etil-acetát keverékéből átkristályosítva 2-(3,4-diklór-fenil) -3,4- -dihidro-6- (metil-szulfonil) -2H-pirano [2,3-b] - piridint kapunk, amelynek olvadáspontja körülbelül 171,5—172,5°C. Ez az anyag ugyanolyan spektrális jellemzőket mutat, mint a 17. példában ismertetett eljárással előállított anyag. Ezen vegyület szerkezeti képlete a 17 10 (Vili) általános képletnek megfelelő. Kitermelés: 72 t%. 22. példa 3,6 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin 50 ml toluollal és 25 ml vízmentes éterrel készült oldatát-100°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, és 3,8 ml 2,9 mólos terc-butil-lítium/pentán-elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, körülbelül 5 percen át, mialatt a hőmérsékletet -100°C alatt tartjuk. Ez a művelet mély kékeszöld színű keveréket eredményez, amely a lítium-intermediert tartalmazza (azaz a kiindulási vegyülethez képest lítiumatom helyettesíti a brómatomot). 20 perc múlva 1,8 ml dimetil-diszulíidot adunk a reakcióelegyhez. Ezután a keveréket hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, majd megoszlatjuk éter és víz között. Az éteres fázist vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és betöményítjük egy sárga olajjá, amely hűtésre megszilárdul. Oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagél, 20%-os etil-acetát/hexán) tiszta terméket kapunk, amelyet még hexán/etil-acetát-elegyből átkristályosítva 2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-6- - (metil-tio) -2H-pirano [2,3-b] piridint kapunk, amely színtelen tűkristályos anyag, olvadáspontja körülbelül 109—111 °C. Kitermelés: 54 t%. Ha a fenti eljárást megismételjük, kiindulási anyagként a megfelelő 6-bróm-vegyületeket alkalmazva, a következő vegyületekhez jutunk: 2- (4-Klór-fenil) -3,4-dihidro-6- (metil-tio) • -2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 103—105°C; kitermelés: 67 t%; 3,4-Dihidro-6- (metil-tio) -2-fenil-2H-pirano [2,3-b] piridin, olvadáspontja körülbelül 105—107°C; kitermelés: 70 t%. 23. példa 1,5 g 6-bróm-2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint a 22. példában leírt eljárással a lítium-intermedierré alakítunk át, majd -85°C hőmérsékleten metanol-felesleggel kezeljük. A nyers termék kromatográfiás tisztítása 2-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint eredményez, amely krémszínű szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 99—100°C. 24. példa 0,85 g 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint a 22. példában leírt eljárással a lítium-intermedierré átalakítunk, majd —95°C hőmérsékleten bisz(n-butil) -diszulfid-felesleggel kezeljük. A nyers termék kromatográfiás tisztítása egy szilárd, porszerű terméket eredményez, amely mégetil-acetát/hexán-elegyből átkristályosítva 6-(n-butil-tio) -2-(3,4-diklór-fenil) -3,4-dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridint eredményez, amelynek olvadáspontja körülbelül 59,5—61 °C. Kitermelés: 33 t%. 18 193350 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
