193348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású piroxicam-sók előállítására
193343 készített szuszpenzióját adjuk az oldathoz, majd az elegyet 20 percig keverjük és utána 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, Na2S04 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ilymódon doxepint kapunk olaj alakjában 8,33 g mennyiségben. 2. előállításmód Pirbuterol 3.0 g (0,0096 mól) pirbuterol-dihidrokloridot nitrogéngáz légkörben feloldunk 10 ml CH3OH-ban. Ezután 1,3 g (0,0197 mól) 85%-os KOH 30 ml CH3OH-val készített oldatát 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az oldathoz. Az elegyet 30 percig keverjük és a kivált 1,25 g KCl-t szűréssel eltávolítjuk, majd az anyalúgot bepároljuk. Ilymódon 2,56 g fehér színű habot kapunk. Ezt a habot felvesszük 20 ml 1:1 arányú aceton/ /CH3OH-elegyben és utána 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután további 0,09 g KCl-t távolítunk el szűréssel és az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig nagyvákuumban szárítjuk, így 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3. előállításmód lzoproterenol Az előző előállításmód szerint járunk el és izoproterenol-hidrokloridot a cím szerinti vegyületté alakítunk át. fgy 2,46 g terméket kapunk. 4. előállításmód 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazoIil)-tiazol - -dihidrobromid A módszer 4.00 g (0,0322 mól), a 4 374 843 USA-beli szabadalmi leírásban megadott módon előállított, 2-metil-4-acetil-imidazolt feloldunk 40 ml 48%-os HBr-ben (0,351 mól) és közben a hőmérséklet 33 C°-ra emelkedik. Az oldatot 50 C°-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,65 ml (5,15 g, 0,0322 mól) Br2 5 ml 48%-os HBr-rel készített oldatát 17 perc alatt és eközben a hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk szükség esetén külső melegítéssel. A reakcióelegyet keverés közben 65 C°-on melegítjük 1,5 óra hosszat, utána lehűtjük és diszpergáljuk. Ilymódon krémszínű szuszpenziót kapunk. Az elegyet 2 x 20 ml vízzel kezeljük (a szilárd anyag oldódik és mindenkor visszaalakul sűrű szuszpenzióvá). A közbenső 2-metil-4- (bróm-acetil) -imidazolhoz 29,2 ml abszolút etanolt adunk, majd 3,81 g (0,0322 mól) N-amidino-tiokarbamidot keverünk hozzá és a szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hoszszat és eközben nagy szemű kristályos csapadékként a cím szerinti termék válik ki. A szuszpenziót fele térfogatra betöményítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük. Az anyagot kis 9 6 mennyiségű etanollal mossuk és 35 C°-on vákuumban szárítjuk. Ilymódon 10,12 g terméket kapunk (79%, két kémiai lépésben). Az anyag homogén, ahogy a vékonyrétegkromatográfiás (tlc) vizsgálat mutatja. Rf 0,75 (19:1 arányú etanol/tömény NH4OH-elegy). Op. 300 C° (bomlik). Analízis C8Hi0N6S'2HBr-0,5H2O képletre Számított: C 24,44; H 3,33; N 21,38% Talált: C 24,20; H 3,18; N 21,43% B módszer Az A módszer szerint járunk el, amelynek során 4,00 g (0,0322 mól) 2-metil-4-acetil-imidazolt brómozunk, de 3,67 ml (0,0322 mól) 48%-os HBr-t és 4 ml ecetsavat használunk a kezdeti 48%-os HBr'helyett és az 1,65 ml Br2-t 4 ml ecetsavban adagoljuk 48%-os HBr helyett. A 1,5 órás melegítési szakasz végén (hűtés, diszpergálás és kezelés nélkül) 3,81 g N-amidino-tiokarbamidot adunk az elegyhez. A reakció exoterm és ezért a hőmérséklet 67 Ca -ról 77 C°-ra emelkedik. A keletkező oldatot 80 C°-on melegítjük 1 óra hosszat és eközben a cím szerinti termék kezd kiválni nagy szemű csapadék alakjában. A cím szerinti terméket az A módszer szerint nyerjük ki, így 9,34 g termékhez jutunk (73% két kémiai lépésben), amely azonos az A módszer szerint kapott •termékkel. C módszer 16,9 ml 48%-os HBr-t adunk 7,36 g (0,059 mól) 2-metil-4-acetil-imidazolhoz és így átlátszó sárga színű oldatot kapunk. Ezután 3,0 ml (0,059 mól) Br2-t 3,3 ml 48%-os HBr-ban rldva cseppenként hozzáadunk a reakcióelegyhez és közben 45 C°-ra melegítjük. A hozzáadás folyamán gyorsan oldódó csapadék keletkezik a melegítés során. Az elegyet 18 óra hosszat 45 C°-on melegítjük, utána 30 C°-ra hűtjük, 22 ml abszolút etanollal hígítjuk és 7,0 g N-amidino-tiokarbamidot adunk hozzá. A keletkező szuszpenzió csaknem átlátszóvá válik, utána szilárd anyag keletkezik, amelyet spatulával eloszlatunk. A keletkező szuszpenziót 55 C°-on keverjük 2 óra hosszat, utána 10 C°-ra hűtjük és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, majd 2 x 5 ml abszolút etanollal mossuk. Ilymódon 20,3 g terméket kapunk, amely azonos az A módszer szer nt előállított cím szerinti termékkel. 5. előállításmód 2 -guanidino-4- ( 2-metll-4-imidazolil ) -tiazol (szabad bázis) 13,4 g 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -tiazol-dihidrobromidot együtt keverünk 66,9 ml H20-val és a pH-t lassan 10,0-es stabilis értékre állítjuk be 2 óra alatt 22,6 ml 3 n NaOH-oldattal és közben a hőmérsékletet 22— 24°C-on tartjuk. A cím szerinti terméket leszívatással való szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, sűrű pogácsává tömörítjük gumigáttal, majd ismét péppé alakítjuk 28 ml acetonnal 2 órára, utána ismét szűrjük, a szű10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
