193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

193347

7

8

2^_Iíblázat* (folyt.)

Vizsgált

mikroorganizmus

ed5ú

(mg/kg)

Találmány

szerinti

vegyület (1)-es

Cefmenoxim

(2)-es

Ceftazidim (3)-as jegyzet

Citrobacter freundii

0,06

0,19

0,15

916

(0,1)

(0,05)

(0,39)

Enterobacter aerogenes

1,37

23,85

26,38

816

(0,39)

(1,56)

(6,25)

Jegyzet+: a zárójelben megadott számszerű értékek minden egyes vizsgálandó vegyület legkisebb gátlókoncentrációját mutatja (M.I.C.)

1) -3) : egyezik az 1. táblázat lábjegyzetében megadott vegyületekkel.

1. példa

(1) 13,12 g (6R, 7R)-7-amino-3- ( 1 -piridinio-metil) -3-ceíem-4-karboxilát. HJ.H20-t 150 ml kloroformban szuszpendálunk,és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 28,5 ml trimetil-klórszilánt, 17,8 ml piridint és 3,1 g trietil-amint — 10°C és 0°C közötti hőmérsékleten. Ezután az elegyet —5°C és 0°C között 2 óra hosszat keverjük.

(2) 6,75 g (Z) -2 (2 -amino-tiazoi-4-il) -2 - -( [ (3S) -2-pirrolidon-3-il] -oxi-imino}-ecetsavat 200 ml N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,6 g trietil-amint,és az egészet 65—70°C-on melegítjük mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot lehűtjük., és 50 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet ezt követően —20°C és —25°C közötti hőmérsékletre hütjük, és ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,84 g foszfor-oxi-kloridot. Az így kapott elegyet —15°C és —20°C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk az 1) pontban kapott oldathoz. Az elegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 200 ml 15%-os vizes nátrium-klorid-oldatot. Az elegyet 0—15°C-on 20 percig keverjük. A vizes réteget összegyűjtjük, kloroformmal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk a kloroform eltávolítása érdekében. A keletkező vizes réteget átengedjük 700 ml nem-ionos „Diaion HP-20" ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot körülbelül 6 liter vízzel mossuk, és utána a kívánt terméket 20%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumot körülbelül 400 ml-re betöményítjük csők kentett nyomáson és liofilizáljuk. Ily módon 9,7 g (6R, 7R)-7-{(Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) - -2- [ ( (3S ) -2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] -acetamidoj-3- (1-piridinio-metil)-3-cefem-4-ka rboxilátot kapunk halványsárga por alakjában. Kitermelés 70%.

NMR (D20) ő: 2,2-2,7 (2H, m), 3,1-3,8 (4H, m), 5,05 (1H, t, J=7 Hz),

5,28 (1H, d, J=5 Hz), 5,36 „ (1H, d, J=14 Hz), 5,63 (1H, d,

25 J = 14 Hz), 5,87 (1H, d, J=

=5 Hz), 6,98 (1H, s), 8,10 (2H, t, J=7,5 Hz), 8,57 (1H, t, j = =7,5 Hz), 8,98 (2H, d, J= = 7,5 Hz)

30 [a]20= —38,0°C (C=l, H20)

2—8. példa

A következő vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő.

35 2. (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)--2- [ ( (3R) -2-piTrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amido)-3- (1-piridinio-metil) -3-cefem-4-karboxilát

NMR (D20) ő: 2,1-2,7 (2H, m), 3,1-3,7 (4H, 40 m), 4,9-5,5 (4H, m), 5,79 (1H,

d, J=5 Hz), 6,92 (1H, s), 7,8-9,1 (5H, m)

+45,7° (C=l, H20)

3. (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)- 45 -2- [(2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amido}-3- (4-karbamoil-1-piridinio-metil) -3-cefem-4- -karboxilát

Op. 163—166°C (bomlik).

-4,0 (4H, m), 5,2-0,5 (3H, m), 5,5-5,8 (1H, m), 5,9-6,2 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,4-8,7 (2H, m), 9,1-9,4 (2H, m)

cc 4. (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)- 55 -2- [(2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amido}-3-(4-hidroxi-metil-1-piridinio-metil) -3-cefem-4-karboxilát

Op. 162—184°C (bomlik)

NMR (D20) ő: 2,3-2,7 (2H, m), 3,1-3,7 (4H, 60 m), 4,8-5,0 (2H, m), 5,03 (2H.

s), 5,24 (1H, d, J=5 Hz), 5,3 -5,6 (1H, m), 5,83 (1H, d, J= =5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,8- -8,2 (2H, m), 8,6-9,0 (2H, m) 65 5. (6R, 7R)-7-j(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)--2- [(2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amido|-