193345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav előállítására
1 193345 2 A találmány tárgya új eljárás 2,4-diklór-5-fIuor-benzoesav előállítására. E vegyület köztitermék antibakteriális hatású szerek előállításában. Ismert, hogy trihalogén-benzoesavakat trihalogén- (trihalogén-metil) -benzol vegyületek elszappanosításával állíthatunk elő. így a 2.4- diklór-5-fluor-benzoesav 2,4-diklór-5-fluor- (triklór-metil)-benzol elszappanosításával végzett előállítását a 78 362 számú európai közrebocsátási irat ismerteti. Ismert továbbá, hogy dihalogén-benzol vegyületek alifás karbonsavhalogenidekkel csak igen nehezen acilezhetők, és trihalogén-benzol vegyületek esetében a reakció végbe sem megy. (Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl-Müller) 7/2a kötet, 43.o. (1973), Thieme-Verlag, Stuttgart). Ismert az is, hogy 2,4-diklór-fluor-benzolból alumínium-triklorid jelenlétében karbonsavanhidridekkel, így pl. ecetsavanhidriddel végzett acilezési reakcióban gyenge hozammal 2,4-diklór-5-íluor-acetofenon állítható elő. (C.A.58, 11243 g). Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat kitűnő hozammal és nagy tisztaságban kapjuk, ha 2.4- diklór-5-fluor-benzolt acilezésj katalizátorok és adott esetben valamely hígítószer jelenlétében 10 és 150°C közötti hőmérsékleten acetil-kloriddal kezeljük, az így kapott (II) képletű 2,4-dikIór-5-fluor-acetofenont adott esetben elkülönítjük, majd nátrium-hipoklorit oldattal (amelyet ún. klórlúg oldat formájában használunk) 0 és 140°C közötti hőmérsékleten kezeljük. A találmány szerinti eljárással 2,4-diklór-fluor-benzol karbonsavkloriddal végzett acilezését meglepő módon sikerült az elektronegatív halogénatomhoz meta-helyzetben magas hozammal és szelektivitással megvalósítanunk. Ez annál is inkább meglepő, mert a technika állása szerint (vö. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl-Müller) 7/2a kötet, 43.o. (1973) fenti kiadás) halogén-benzol vegyületek acilezésekor az elektronegatív halogénatomhoz képest orto- vagy para-helyzetben helyettesített termék keletkezésére kell számítani. A fentiekben idézett irodalmi előállításoknak számos hátrányos vonásuk van. így a 2,4-diklór-5-fluor-(triklór-metil)-benzol előállításában köztitermékként szereplő triazén vegyület kedvezőtlen fiziológiai sajátságai miatt nehezen kezelhető. Ennek az eljárásnak további hátránya, hogy a 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat többlépéses szintézis révén kapják. 2,4-diklór-5-fluor-benzol ecetsavanhidriddel az irodalom szerint végzett acilezésekor a termék hozama igen alacsony. A 2,4-diklór-fluor-benzolból és acetil-kloridból alumínium-klorid katalizátorral és klórlúggal végzett szintézist az a) reakcióvázlaton mutatjuk be. 2 A 2,4-diklór-fluor-benzol ismert vegyület. A reakcióhőmérsékletet széles tartományban változtathatjuk. Az acilezést általában. 10 és 150°C, előnyösen 20 és 130°C, különösen előnyösen 80 és 130°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az ezt követő oxidációt, amelyet klórlúggal végzünk, általában 0 és 140°C, előnyösen 20 és 120°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót általában normál nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást előnyösen hígítószer nélkül végezzük. Katalizátorként acilezési katalizátorokat, így pl. vas(III)-kloridot, cink-kloridot vagy alumínium-kloridot, előnyösen alumínium-kloridot használunk. Oxidálószerként klórlúgot — vizes nátrium-hipoklorit oldatot'— használunk. A találmány szerinti eljárásban a 2,4-diklór-fluor-benzol 1 móljára vonatkoztatva általában 1—3 mól acetil-kloridot és 1—3 mól alumínium-kloridot használunk. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet jégre öntjük és adott esetben valamilyen vízzel nem elegyedő hígítószerrel, így pl. metilén-kloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Adott esetben az extraháló szer eltávolítása után, a maradékot a kiindulási anyag 1 móljára vonatkoztatva 2—4 1, előnyösen 2,1—3,3 1 klórlúggal (amelynek aktív klórtartalma 150 g/1) oxidáljuk. Ezt követően a 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat ásványi savval, például sósavval kicsapjuk, majd leszivatjuk. A találmány szerinti eljárással könnyen hozzáférhető 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat például antibakteriális hatású szerek előállításához használhatjuk fel. így pl. ebből a vegyületből kiindulva a jelentős bakteriad hatással rendelkező oxo-kinolinkarbonsav-származékokat a b) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Ilyen előállítást ismertet például a 78 362 számú európai köz1 rebocsátási irat. A találmányt az alábbi példával világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Előállítási példa: 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav ((I) képletű vegyület) 33 g (0,2 mól) 2,4-diklór-fluor-benzol és 66,8 g (0,5 mól) alumínium-klorid keverékéhez 20 és 40°C közötti hőmérsékleten 23,6 g (0,3 mól) acetil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 120”C-on keverjük. Ezt követően a még forró reakcióelegyet 250 g jégre öntjük, és az elváló olajat metilén-kloridban felvesszük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 450 ml klórlúgot (amelynek klórtartalma 150 g/1) adunk. A reakcióelegyet először 1 órán át melegítés nélkül, majd 2 órán át visszafolyás közben keverjük. A keletkezett kloroform elválasztása után 300 ml vizet adunk hozzá és 10 ml 40%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal kezeljük, végül pedig pH-ját koncentrált sósavval pH= 1 -re állít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
