193339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-antracén-dion-platina komplexek előállítására
193339 relatív súlyát, amikor olyan dózisszinten vizsgálunk, amely a kezelt állatok felére halálos. Ezek az adatok különösen lényegesek, ha figyelembe vesszük, hogy hasonló 200 körüli T/C százalékos értéket nyerünk 7 mg/kg c-DDP-vel, illetve 1,55 mg/kg BBR 1734-el, illetve 8 mg/kg BBR 1735-el, a (Pt-re érzékeny) L-1210 leukémia-vizsgálatnál egerekben, vagyis a találmány szerinti vegyieteknél (BBR 1734 és BBR 1735) jelentősen kisebb g atom platina-tartalommal a c-DDP- hez viszonyítva. A fentebb leírt kísérleti adatok azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyül etek a vegyületek új osztályának reprezentatív képviselői, amelyek nem állnak szoros rokonságban sem a c-DDP-vel, sem a citotoxikus alkil-amino-antracéndionokkal. Megjegyzésre méltó, hogy a találmány szerinti legaktívabb vegyületek váratlan módon a töltéssel rendelkező komplexek. A fentiek következtében a találmány szerinti vegyületeket be lehet adni embereknek a 0,05 mg — 200 mg/testfelület m2/nap tartománynak megfelelő mennyiségben. Az előnyös adagolási rend az optimális eredményekhez a 20 mg/m2/nap és 125 mg/ /m2/nap között van. Egy mintegy 70 kg súlyú betegnek az adagolás 0,4 mg és 420 mg közti tartományban lehet egy 24 órás periódusban beadva. Ezt az adagolási rendet úgy lehet beállítani, hogy az optimális terápiás választ váltsa ki. így pl. a teljes dózist naponta kisebb dózisokra elosztva lehet beadni. A dózisokat arányosan lehet csökkenteni a szóban forgó terápiás helyzetnek megfelelően. Az aktív vegyületet be lehet vezetni intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton; a beadás további útjai lehetnek az intraperitoneális és végbélen át végzett beadások. A terápiás dózist be lehet vezetni váltakozó napokon is és pl. két egymást követő adagolási napot követhet három vagy több nap gyógyászati kezelés nélkül. Az új vegyületek terápiás alkalmazása szájon át is lehetséges, 3-10-szeresen nagyobb dózis-szintet alkalmazva, mint a parenterálís adagolás optimális dózisa. A találmány szerinti vegyületeket lehet használni a többirányú kemoterápia megfelelő kísérleti összeállításaiban is más neoplazma-ellenes gyógyszerekkel kombinálva, mint pl. antraciklinekkel, ciklofoszfamiddal, bleomicinnel és vinblasztinnal. A találmány szerinti gyógyászati és állatgyógyászati kompozíciókat hagyományos módszerek szerint és hagyományos hígítókkal és hordozókkal lehet előállítani. így pl. az intravénás injekciókhoz vagy infúzióhoz steril vizes, izotóniás oldatok az előnyösek; szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz steril oldatokat, vagy szuszpen13 8 ziókat lehet alkalmazni vizes vagy nem vizes közegben. Ezekre a célokra előnyösen alkalmazhatók az instant készítmények, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt lehet előállítani, a hagyományos módon készített lioíilezett anyagot tartalmazó ampullákból. Az ez után következő példák tovább ismertetik, de nem korlátozzák a jelen találmányt. 1. példa 0,83 g kálium-(tetrakloro-platinát(II) ] 50 ml vízzel képzett oldatát inert gázatmoszférában hozzáadjuk 0,5 g (,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10- -antracéndion.2HCl 300 ml vízzel készített kevertetett oldatához. A keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük, ionmentesített vízzel mossuk és vákuum alatt szárítjuk, így 0,72 g cisz-{ 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracéndi - pn.PtCl2].H20.2HCl-t nyerünk, o.p. 220°C. Elemanalízis C22H32Cl4N407Pt-re (molekulasúly; 801,0§) számított %: C 32,97; H 4,02; Cl 17,69; N 6,99; O 1 3 97- Pt 94 94 talált % ; C 32,66; H 4-,04; Cl '17,44; N 6,88; O 14,55; Pt 24,18 IR: 321 cm'1 (váll 325-342 cm''-nél: Pt-Cl). NMR: (DMSO-d6, TMS) ; 3-4 (m, 16H); 7,63 (s, 2H) ; 7,8 (s, 2H); 9,06 (széles s, 4H) ; 10,37 (t, 2H); 13,40 (s, 2H). 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazva nyert vegyületből 0,1 g-nak 2,1 ml DMSO-val képzett oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk inert gázatmoszférában. A DMSO fölöslegét nagy vákuumban lepároljuk, és a maradékot, miután 0,1 Hgmmnél (~ 13 Pa) szárítottuk 12 órán át, etil-éter/pentánból kikristályosítjuk, 250°C hőmérsékleten olvadó kristályos port nyerve, amely cisz-{l,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino) - -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndi - on.Pt (DMSO) 2C12}.2HC1.H20. F lem /iri/í li7Íc C26H44Cl4N409PtS2-re (molekulasúly: 957,83) számított %: C 32,60; H 4,63; N 5,84 talált % : C 31,61; H 4,06; N 5,91 3. példa 0,456 g kálium-[tetrakloro-platinát(II) ] 20 ml vízzel képzett oldatát argonatmoszférában, sötétben cseppenként hozzáadjuk 0,407 g 1,4- [bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino) - -etil-amino] -9,10 -antracéndion] .2HCI 20 ml vízzel képzett kevertetett oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a kristályos csapadékot centrifugálással eltávolítjuk, 2x10 ml vízzel, maid 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
