193339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-antracén-dion-platina komplexek előállítására
193339 6 akció helyét. Ügy látszik, határozottan meg lehet állapítani, hogy a hordozó ligandum addig kötődik szorosan a platinaatomhoz, amíg az akció helyét a komplex el nem éri (lásd pl.: Carradona és munkatársai: „Platinum coordinate complexes" (Platina koordinációs komplexek), 14. oldal, publikálták: M.P. Hacker és munkatársai, valamint N. Nihoff, Boston, 1984). A cisz-platina vegyületek esetében ezek aktivitása jól demonstrált a húgy- és ivarszervi tumorok, fej- és nyakrákok és csont-szarkóma kezelésében. A klinikai megfigyelések folytatódnak, hogy igazolják az említett vegyületek hatásosságát egy sor emberi tumor ellen, gyakran olyan formában, hogy más kemoterápiás szerekkel kombinálják ezeket. Számításba véve olyan súlyos mellékhatásokat, mint a gyomor- és bélkomplikációk (gyakran súlyos és hosszadalmas hányinger és hányás), vesekomplikációk (dózis-íüggő veseelégtelenség), hematológiai komplikációk, neurológiai komplikációk (halláskárosodás), szükség van arra, hogy rendelkezésre álljanak új platina-származékok jobb terápiás indexszel és/vagy szélesebb hatásspektrummal az eredeti vegyületekkel összehasonlítva. Másrészt a klinikai tapasztalatok a platina (II) komplexekkel azt mutatják, hogy a neopiazma-ellenes terápiában már alkalmazott más kemoterápiás szerekhez hasonlóan a platina(II) komplexek gyakran nélkülözik a fajlagosságot, és az említett csökkentett fajlagosság következményeként, amely még a gyógyszer biológiai folyadékokban való gyenge oldhatóságával és diffundálóképességével is társul, a mellékhatások nagy gyakorisága és gyakran csak szerény eredmények figyelhetők meg. A mellékhatások összessége határolja be a maximális dózist, amelyet az egyes kezelésekhez be lehet adni, és ezért nem lehet a tumor-tömeget és az áttételeket teljesen lebontani. Mi nemrégiben arra jöttünk rá, hogy a platina(II) komplexek (I) általános képletü vegyületei váratlanul nagyobb citotoxikus hatással bírnak az addig ismert cisz-platina(II) komplexekkel összehasonlítva. A találmány szerinti vegyületek, viszonylag nagyobb dózisszintnél vizsgálva, a kezelt tumorban szenvedő állatok hosszú ideig tartó túlélésé* idézik elő. A találmány szerint egy amin-alkil-amin-antracéndion gyök a komplex elektron-eloszlási és térbeli igényeit és a molekula általános bázisosságát befolyásoló hordozó ligandum kémiai szerkezete. Jól ismert az a hipotézis is (lásd pl. R.J. Adamson: „Recent development in cancer chemotherapy" (A jelenlegi fejlődés a rák kemoterápiájában), Rargev kiadó, Bázel, 1973, 402—410. oldal), hogy több rákellenes antibiotikum-molekulában egy „farmakofór" egység van jelen, amely felelős a neo- 4 5 plazmás sejtekbe történő általános szállítási rendszerért, ahol a vegyületek azután kifejthetik biológiai hatásukat a célsejtek ellen. Ezt a farmakofór egységet egy sajátos atom elrendeződés alkotja, amely három elektron-negatív atomból (mindegyik tartalmaz legalább egy magányos elektronpárt), egy nitrogén- és két oxigénatomból áll, amelyek egy háromszögletű rácsot képeznek, és egymástól megfelelő atomközi távolságra vannak elválasztva, nevezetesen: 0—0: 3 X; O.—N: 6 Ä; O—N: 8 X távolságra. A találmány szerinti vegyületek nagy' aktivitása a kezelt állatok váratlanul hosszú túlélésével együtt valószínűleg a találmány szerinti vegyületek L ligandumai sajátos hordozó jellemzőinek tulajdoníthatók. Az aktivitás, úgy tűnik, a nitrogén-tartalmú hordozó tulajdonságainak és természetének tulajdonítható, függetlenül attól, hogy az L ligandum maga rendelkezik-e vagy sem lényeges neopiazma-ellenes aktivitással. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekben, ahol az L ligandum akár szabad bázis, akár só formájában van jelen, és m jelentése 1, mint egész szám, a platina (II) atom valószínűleg koordinálva van az amino-alkil-amin oldalláncok nitrogén - -atomjaival. A találmány szerinti összes vegyületeket elemanalízissel határozzuk meg, amely jó egyezésben van a javasolt képletekkel; a ligandum-molekulában jelen levő funkcionális csoportokat, valamint az N-Pt kölcsönhatásokat egyértelműen meg lehet határozni 13C—NMR, H—NMR, Pt—NMR és IR spektroszkópiával. A leírt szerkezet egyértelmű bizonyítását (amelyet most még csak feltételezett szerkezetként adunk meg), csak röntgenkrisztallográfiás vizsgálattal lehetne megadni. Ez az elemzési lehetőség azonban még nem áll rendelkezésre, mivel eddig nem volt lehetséges megfelelő kristályokat nyerni az (I) általános képletü vegyületekből. A szerkezeti hipotézisnek azonban közvetett bizonyítékát találjuk meg, amikor olyan lehetséges ligandumokból, mint a (III) általános képletü vegyületekből indulunk ki, ahol a képleten belül Ra, R„ és p jelentése a korábban megadott és Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy -OH csoport, és az amino-alkil-amin lánc központi atomja nitrogénatom helyett oxigénatom. Ezekből lehetetlen Pt(II) komplexeket képezni, az ismert kísérleti körülményeket alkalmazva, sem cisz, sem transz formában. Ez a kísérleti balsiker tovább bizonyítja, hogy a (III) általános képletü vegyületek esetében, ahol Ra és Rb egyaránt lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, a komplex képződése a platinaatom és az említett (III) általános képletü ligandum aromás amin-funkciója között nem lehetséges. Szintén lehetetlen komplex-képződést nyerni a platinaatom 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
