193318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok előállítására

193318

6

(906); [a]*-+38° (c=l, CHC13);

IR(KBr) 740,930, 1040, 1220*1260, 1380, 1470

1505, 1620, 1730, 2950, 3450 cm'1;

‘H NMR (CDCI3) 6 0.86 (2 x t, 6, metil csop.), 2.07 (s, 3, OAc), 3.61, 3.71, 3.73 (3 x s, 9, OCH3, C02CH3), 4.16 (s, 1, C2H), 4.32 (s, 2, -0-CHrCH=), 4.22, 4.80 (kv, 2, Jgem=10Hz,/N-CH2-O-), 5.35 (d, 1, CI5H), 5.37 (s, 1, C17H), 5.86 (dd, 1, C14H), 6.20, 6.31 (2 x d, 2, furán ßH), 6.29 (s, 1, C12H), 6.70 (s, 1, C9H), 7.36 (m, 1, furánaH), 7.5 (m, 1, C12H), 8.05 (s, 1, NH).

5

(3 x s, 9, OCH3 és C02CH3), 3.92 (s, 2, =CH-CH2-NO, 4.31,4.40, 4,61 (3 x s + m, 3, HO-CH2-CH=), 5.32 (d, 1, CI5H), 5.52 (s, 1, C17H), 5.85 (dd, L, CUH), 5.95, 5 6.10 (2 x d, 2 x 1, J-|-3Hz, furän-ßH),

6.28 (s, 1, C12H), 6.60 (s, 1, C9H), 7.0-7.2 (m, 3, C9-Cu,H), 7.5 (m, 1, C12H), 8.05 (s, 1, NH);

ME rn/z 934 (M + 23), 920 (M + 14), 10 906 (M), 862, 848, 816, 369, 355, 324,

282, 154, 141, 136, 135, 122, 121, 107, 58, 43.

B.) N-Dezmetil-N-(furfuril-oxi-metil)-VLB átalakítása N-dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztinná

10 mg N-dezmetil-N- (furfuril-oxi-metil)-VLB 2 ml absz. diklórmetánban készült szobahőmérsékletű oldatához 30 pl furfuril-alkoholt teszünk, majd a pH-t absz. éteres sósavoldattal ~3-ra állítjuk be. VRK vizsgálat szerint a reakció pillanatszerűen lefolyik. A kapott termék vízmentes körülmények között melléktermék-mentes. Az A.) pontban ismertetett oszlopkromatográfiás feldolgozás után 6 mg N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril]-vinblasztint kapunk.

op(bp) 190—194°C (amorf); CsjH^N^,, (906); [a]p: -4° (c=l, CHC13);

IR(KBr) 740, 1030, 1010, 1200-1260, 1375, 1460, 1500, 1510, 1730, 2950,

3400 cm'1;

'H NMR (CDCI3) 6 0.7-0.95 (2 x t, 6, metil csop.), 2.03 (s, 3, OAc), 3.62, 3.75, 3.73

2. példa

15 N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] *Vinblasztin

830 mg (0,98 mmól) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin 65 ml absz. diklór-metánban készült oldatához 2,55 ml (29 mmól, 20 30 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd az oldat pH értékét absz. éteres sósavoldattal kb. 3-ra állítjuk be. A reakció lefutását VRK-n ellenőrizzük (CH2Cl2-MeOH 20/2, Rf kiind.> „ termék). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal (2-3 ml) közömbösítjük, az oldatot vízzel hígítjuk, majd a fázisok elválasztása után a vizes részt diklór-metánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mos- 30 suk (háromszor 20 ml), majd szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A nyerstermékből a reagensfelesleget petroléteres digerálással (háromszor 15 ml) távolítjuk el, a visszamaradó olajos anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, VRK: CH2C12 20

oszlop: <t> 20 mm, h = 200 mm, diklór-metánban, Me OH 2

oldás és .bemosás: CH2C1Z..........10 + 100ml,

kifejlesztés...0,5% MeOH-CH2Cl2...200 ml

eluálás............í.% MeOH-CH^Clj. ....200 ml ....reagens

3% " " ____400 ml

5% " " ....400 ml ...termék

A^ fenti úton 680 mg N- [4-(hidmxi-metil)-furfuril]-vinblasztint kapunk, melynek fizikai adatai megegyeznek az 1. példában közöltekkel.

3. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil )-furfuril-vinblasztin-hidroklorid

20 mg N-[4-(hidroxi-metil)-furfuril]-vinblasztin 1 ml diklórmetánban készült oldatát abszolút éteres sósav-oldattal savanyítjuk. A sósavas-sót 2 ml abszolút éter-petroléter 1:1 arányú elegyével választjuk le.

Kapott termék: amorf (o.p.: nem jellemző)

4. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -leurbzin

0,5 g (0,6 mmól) N-(metoxi-metil)-leugQ rozin és 1,3 ml (0,1 mmói, 25 ekv.) furfuril alkohol 30 ml. absz. diklór-metánban készült oldatát abszolút éteres sósav-oldattal pH=3-as értékre savanyítjuk, a reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH 55 20/2, R/ kiind.>termék). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, az oldatot vízzel hígítjuk, a fázisok elválasztása után a vizes részt diklór-metánnal extraháljuk (háromszor 20 ml). Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

4