193317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-alfa-ergokriptin előállítására
193317 2 A találmány tárgya új eljárás 2-bróm-a-ergokriptin és savaddíciós sói előállítására. Az ergolén váz 2-es szénatomján brómözott származékok ismert gyógyhatású vegyületek, amelyek közül legértékesebb a 2-bróm-a-ergokriptin. A 2-bróm-a-ergokriptin gátolja a prolaktin hormon és a növekedési hormon kiválasztását, és a gyógyászatban az amenorrhoea-galactorrhoea kezelésére, továbbá a makromegália gyógyítására alkalmazzák. Mint prolaktin inhibitor, előnyösen befolyásolja azokat a ráktípusokat, elsősorban az emlőrákot, amelyben szerepet játszik a prolaktin aktiválása és reaktiválása. Stimulálja a központi idegrendszer dopamin receptorait, és hatékony a Parkinson kór kezelésénél is. Az ergolén származékok 2-es szénatomon történő brómozását F. Troxler és A. Hofmann írta le [Helv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957)] elsőnek. A brómozást ők N-bróm-szukcinimiddel végezték. A 2-bróm-a-ergokriptin előállítását az 507 249 számú svájci szabadalmi leírás ismertette először. A 2-bróm-a-ergokriptint a-ergokriptin brómozásával nyerik. A brómozást inert oldószerben, enyhe brómozószerrel, így például N-bróm-ftálimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-kaprolaktámmal vagy egy bróm-dioxán komplex-szel végzik, 10—80°C közötti hőmérsékleten. Inert apoláros oldószerként például dioxánt, acetonitrilt, metilénkloridot használnak. A brómozási reakció ideje 70 perc és 6 óra között változik. Jóllehet a brómozószert nagy feleslegben alkalmazzák, a reakció nem szelektív és nem kvantitatív. A kiindulási anyag jó része elbomlik,és azonosíthatatlan, sötét színű, részben gyantás termékek keletkeznek. A 2-bróm-ergokriptin mellől az átalakulatlan kiindulási anyagot és a melléktermékeket oszlopkromatográfiásan választják el. Termelést nem adnak meg a leírásban. A 2 752 532 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint az a-ergokriptint inert atmoszférában, például nitrogéngázban, pirrolidon-hidrotribromiddal vagy N-bróm-szacharinnal, valamilyen ciklikus éterben, egy gyök-iniciátor jelenlétében szobahőmérsékleten, vagy kissé magasabb hőmérsékleten brómozzák. A nyers reakcióelegybői a terméket csak különleges adszorbens alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után tudják izolálni. A brómozást 55°C és szobahőmérséklet között végzik: 50°C-on 30 perc alatt lejátszódik a reakció, de szobahőmérsékleten 2 napig kell a reakcióelegyet állni hagyni. A szabadalmi leírásban közölt példákban 78—87%-os termelést adnak meg. Repro* dukáltuk az előzőekben ismertetett eljárásos tapasztalataink nem igazolták a közölt termelési adatokat, ugyanis a kiindulási a-ergokriptin elfogyott a reakció során, de a kívánt 2-bróm-a-ergokriptin mellett 20—30%-ban egy ismeretlen szerkezetű melléktermék és 1 5—10%-ban 2-bróm-a-ergokriptinin keletkezett. Ezektől a vegyületektől csak a már említett különleges oszlopkromatográfiás tisztítással sikerült megszabadulnunk. összefoglalva, az előzőekben ismertetett eljárások közös hátránya, hogy a reakcióidők hosszúak és a termék oszlopkromatográfiás tisztítása szükséges. Az oszlopkromatográfiás tisztítás pedig iparilag igen nehézkesen valósítható meg. Célunk az volt, hogy olyan szelektív, csak az ergolén váz 2-es szénatomján ható brómozószert találjunk, amelynek alkalmazásakor az eddigi eljárások hátrányai — vagyis az epimerizálódás, melléktermék képződés és az ebből következően szükséges oszlopkromatográfiás tisztítás — kiküszöbölhetők. A találmány szerinti új eljárásban az a-ergokriptin brómozását vízmentes dimetil-szulfoxidos közegben, száraz hidrogén-bromid gázzal, szobahőmérsékleten végezzük. A brómozási reakció az eddig ismert eljárásokkal összehasonlítva sokkal rövidebb idő alatt, mindössze 10—15 perc alatt játszódik le,és a nyers reakcióelegy nem tartalmaz kiindulási a-ergokriptint. Meglepődéssel tapasztaltuk, hogy az erős savas közegben a várhatóval ellentétben nem következett be sem a molekula peptid részének bomlása, sem epimerizálódás: a brómozás szelektíven, az ergolén váz 2-es szénatomján következett be. Lényeges, hogy a brómozást vízmentes dimetil-szulfoxid-hidrogén-bromid rendszerben végezzük. Kísérleteink során ugyanis azt tapasztaltuk, hogy amennyiben a reakcióelegy víztartalma 0,002 térfogat % alatt van, akkor jön létre legszelektívebben az aromás — hidrogén szubsztitúció. A víztartalom növekedése elősegíti a nemkívánatos melléktermékképződést. A találmány szerinti eljárás egyik előnye a brómozás reakciókörülményeiből adódik. Az eddig leírt brómozási eljárásokban ugyanis a kiindulási anyag bázis formában vesz részt a reakcióban. Köztudott, hogy a bázis formában oldatban lévő ergot alkaloidok hő hatására vagy állás közben epimerizálódnak, amikor is a kiindulási in — formában lévő alkaloid mellett megjelenik a gyógyászatilag inaktív inin — forma is. A találmány szerinti eljárásban a brómozást só formában végezzük szobahőmérsékleten: ez azt jelenti, hogy a brómozandó alkaloid só formában van jelen. Ez a só vagy az alkaloid oldásakor rögtön keletkező hidrogénbromid só, vagy, ha a kiindulási anyag nyers alkaloidkeverék só, akkor ennek oldásakor vagy változatlanul a kiindulási só van jelen, vagy a hidrogén-bromidnál gyengébb savval alkotott só esetén ez átalakul hidrogén-bromid sóvá. A stabil só forma megakadályozza az epimerizálódást. Mivel a brómozást nem kíséri az ergolén váz 8-as szénatomján epimerizálódás, valamint a keletkező 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
