193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 1. példa exo-, endo-2- ( 1-Imidazolil-metil) -7- ( 1 -etil-propilidén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása a) lépés: exo-, endo-7- ( 1 -Etil-propilidén) -biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-karbonsav-metil-ész-23,3 g (0,175 mól) 6,6-dietil-íulvén és 2,4 g (0,280 mól) akrilsav-metil-észter keverékéhez spatulahegynyi hidrokinont adunk, majd a keveréket 30 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. Az akrilsav-észter feleslegének eltávolítása után 30,7 g hozammal olajszerű formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 6,0—6,5, m, 2H; 3,6 és 3,7 s, exo- és endo- C02CH3, 1,2— 3,5 m, 9H; 0,9, t, 2 CH3 b) lépés: exo-, endo-7- ( 1-Etil-propilidén ) -biciklo[2.2.1 ] heptán-2-karbonsav-metil-észter előállítása 30,6 g (0,138 mól) a) lépésben készült észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 2 g csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson egy egyenérték mennyiségű hidrogén elnyeléséig hidrogénezzük. A katalizátort leszívatással kiszűrjük, és az oldószer eltávolítása után kapott terméket 26,7 Pa nyomáson desztilláljuk. így 20,1 g hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, amely e nyomáson 76°C-on forr. NMR-színkép: 3,6 és 3,7, s, exo- és endo- C02CH3; 0,7—3,0, m, 19H. c) lépés: exo-, endo-2- (Hidroxi-metil) -7- ( 1 -éti 1- -propilidén)-biciklo [2.2.1] heptán előállítása 1,9 g (50 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 100 ml absz. éterrel készült oldatához 20,0 g (90 mmól) b) lépésben készült észter és 50 ml absz. éter elegyét csepegtetjük olyan iramban, hogy az elegy visszafolyató hütő alatt gyenge forrásban maradjon, majd a keveréket egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket híg sósavval hidrolizáljuk, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az éter eltávolítása után 15,7 g hozammal olajszerű lepárlási maradékként kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 3,6 és 3,2 d, exo- és endo- CHjOH; 1,2—2,8, m, 13H; 0,9, t, 2 CH3. d) lépés: exo-, endo-7- ( 1 -Etil-propilidén)-bíciklo[2.2.1] heptán-2-metil-(4-klór-fenil-szulfonát) előállítása 15,6 g (81 mmól) c) lépés szerint készült alkohol és 18,8 g (89 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 9,0 g (90 mmól) trietil-amint csepegtetünk. Az ele-9 6 gyet 16 órán át állni hagyjuk, utána vízzel elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és utána szárítjuk. Forgóbepárlón való bepárlás után olajszeru lepárlási maradék alakjában kapjuk 26,6 g hozammal a d) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 7,4—8,1, m, 4H, 4,0, q és 3,6, d, exo- és endo-4-Cl-C6H4- -S020-CH2; 3,4, m, 19H. e) lépés: exo-, endo-2- ( 1-Imidazolil-metil) -7-( 1- -etil-propilidén-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása 6,4 g (72 mmól) nátrium-imidazolid és 80 ml dimetil-formamid keverékéhez szobahőmérsékleten 25,2 g (71 mmól) d) lépés szerint készült szulfonsav-észter 50 ml dimetil-formamiddál előállított oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverés közben 60°C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és vízzel elbontjuk. Ezt követően három ízben, egyenként 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, és az eluáláshoz ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. így 6 g hozammal kapjuk az e) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét halványsárga, állás közben megdermedő olaj alakjában. A vegyület szerkezetét az (a) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 7,4, s, 1H; 6,9, d, 2H; 3,9, d és 3,6, q, exo- és endo- CH2- -imidazol; 0,5—2,7, m, 19H. 2. példa endo-2- ( 1 -Imidazolil-metil) -7-ciklohexilidén-biciklo [2.2.1] heptán előállítása 4 g (15,8 mmól) endo-2-(l-imidazolil-metil) -7-ciklohexii idén-biciklo [2.2.1] hept-5-én (ennek előállítását az 1. példa a), c), d) és e) lépéseihez hasonló módon végezzük, 6,6-pentametilén-fulvénból és akrilsav-metil-észterből indulunk ki, és az e) lépésben nátrium-imidazolidot alkalmazunk; op.: 48°C, vesd össze a 10. példával) és 50 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a lepárlási maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 3,3 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 95°C. A vegyület szerkezetéta (b) képlet ábrázolja-NMR-színkép: 7,5, s, 1H; 6,9, d, és 3,6, q, exo- és endo- CH2-imidazol; 0,5—2,7, m, 19H. 3. példa exo-2- ( 1-Imidazolil-metil) -7- (difenil-metilén)-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása a) lépés: exo- és endo-7- (Difenil-metiíén) -biciklo[2.2.1 ] hept-5-én-karbonsav előállítása 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
