193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 Az Ann. 566, 1 és 27 oldalon (1950) található közleményekben megadott módszer szerint R1, R2-szubsztituált pentafulvének és megfelelően szubsztituált olefinek — így az akrilsav, akrilsav-észterek, akrilnitril, a-klór-akrilnitril, metil-vinil-keton és más elektronszegény olefinek oldószer nélkül vagy valamilyen oldószer jelenlétében célszerűen 20— 80°C hőmérsékleten reagáltatva diciklohepténszármazékokká alakulnak. Azt a (VI) általános képletű biciklohepténszármazékot, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a fenti reakciót akrilsavval vagy egy megfelelő akrilsav-észterrel játszatjuk le. Ez az átalakulás sokkal gyorsabban megy végbe, mint ahogyan az Ann. 566, 1 oldalán található közlemény leírja. A reakció időtartama legtöbbnyire néhány órától néhány napig terjed. A biciklus felépítéséhez alkalmazott fulvéneket irodalomból ismert eljárások szerint kaphatjuk [Adv. in Alicyclic Chem. 2, 59 (1968)]. Az a) eljárás végrehajtásához különösen alkalmasak a (VI) általános képletű vegyületek, amelyeket valamilyen redukálószerrel, például komplex fémhidriddel, így lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukálunk a megfelelő alkohollá. Olyan (II) általános képletű alkoholokhoz, ahol A jelentése egyszerű vegyértékkötés, és n értéke 1, ismert módon végrehajtott hidrogénezéssel juthatunk. Olyan (II) általános képletű alkoholok előállítása céljából, ahol n értéke 0, és A egyszerű vegyértékkötést jelent, úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletű ketont — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — például lítium-[tetrahidrido-alumi nát]-tal a kívánt alkohollá redukálunk. Ha egy (VII) általános képletű ketont szerves fémreagenssel—például (EtO)2POCHNa- COX általános képletű reagenssel — vagy (CgH5)3P=CH-(CH2)n.2-COX általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk, akkor (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X alkálifém-kationt vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az alkohollá történő redukció a fentiek szerint hajtható végre. Az ezt követő hidrogénezés csak az oldalláncban lévő kettős kötést érinti. Az endociklúsos kettős kötés (amikor A kettős kötést jelent) hidrogénezése elvben a szintézis bármely lépésében lehetséges, előnyösen azonban a cikloadduktumon [azaz a (VI) általános képletű vegyületeken] vagy az (I) általános képletű imidazolszármazékokon végezhető. Ez az eljárásmód ismert. Katalizátorként például csontszénre lecsapott palládiumot alkalmazhatunk, amely például 5% fémpalládiumot tartalmaz. így olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, amelyekben A egyszerű vegyértékkötést jelent. 3 Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállítása, amelyek az imidazollal szubsztituált oldalláncban karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak (ahol tehát B jelentése -CO- vagy -CHOH-csoport) a b) eljárás szerint történik. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű halogenideket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az Ann. 566, 27 (1950) helyen leírt metil-ketont kinetikailag kontrollálva szilil-enol-éterré alakítottuk [J. Org. Chem. 34, 2324 (1969)] és az így kapott terméket brómoztuk (Synthesis 1976, 194). A találmány szerinti imidazolszármazékokhoz úgy jutunk, hogy a megfelelő halogénvegyületet valamilyen poláris szerves oldószerben — így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofur-ánban vagy rövid szénláncú alkoholokban — 0°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten legalább kétszeres mennyiségű imidazollal vagy imidazol-nátriumsóval reagáltatjuk. Az így kapott keto-imidazol-származékot (ahol B -CO- csoportot jelent) kívánt esetben a megfelelő alkohollá (ahol B -CHOH- csoportot jelent) redukálhatjuk. E redukció céljára legcélszerűbb a komplex fémhidridek, így lítium-[tetrahidrido-aluminát] vagy nátrium-[tetrahidrido-borát] alkalmazása megfelelő oldószerben. A legtöbbnyire olajszerű formában kapott (I) általános képletű imidazolszármazékok savaddíciós sókká alakíthatók. E célra az öszszes olyan savak számításba vehetők, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak egyrészt szervetlen savak, például a sósav, salétromsav és kénsav, másrészt szerves savak, így az egybázisú vagy kétbázisú szerves savak, különösen az olyan karbonsavak, amilyen az ecetsav, borostyánkősav vagy borkősav. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai sajátságokat mutatnak; különösen erősen és kedvezően befolyásolják a szérufn-lipoproteineket. Ennek alapján a találmány azon gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. Általánosan ismert, hogy az arterioszklerotikus véredény-megbetegedések — különösen a szív-koszorúér megbetegedések — szempontjából a vér kórosan magas lipoprotein-szintje (hiperlipoproteinémia) lényeges veszélytényezőt (rizikófaktort) jelent. Megelőzés és az arterioszklerózisos elváltozások viszszafejlődése céljából tehát a kórosan magas szérum-lipoprotein-szint csökkentésének rendkívül nagy jelentősége van. Veszélytényezőként különösen figyelemre méltók a szérum- lipoproteinek egyes meghatározott vegyületosztályai, mivel az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) aterogén veszélytényezőt képviselnek, viszont a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) védő hatást fejtenek ki a 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
