193305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására
193305 Kitermelés: 20,8 g (az elméleti 67,8%-a). Az infravörös spektrum adatai (diklór-metán): 2240 cm'1 (CN). b) l-Amino-3-{N-[2-(3-indolil)-etil]-N-metil-aminoj-propán 7,6 g (0,033 mól) 3-{2- ]N-(2-ciano-etil)-N-metil-amino] -etilj-indolt 1,7 g Raney-nikkel jelenlétében 70 ml ammóniával telített metanolban oldva 50°C-on 2 óra hosszat hidrogénezzük 5 bar nyomáson. A katalizátor kiszűrése és az oldat vákuumban való bepárlása után 7,7 g amint kapunk. Kitermelés: 7,7 g (az elméleti 100%-a). c) l-{[(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)-acetil] - -amino}-3-{N- [2-(3-indolil)-etil] -N-metil-amino}-propán 7,2 g (0,03 mól) (4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-ecetsav 80 ml vízmentes tetrahidroíurán: nal készített szuszpenziójához 4,75 g (0,03mól) N.N'-karbonil-diimidazol hozzáadásával előállítjuk az imidazolidot. Utána hozzácsepegtetjük 8,2 g (0,03 mól) l-amino-3-(N-[2-(3- -indolil) -etil] -N-metil-amino}-propán 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, oldjuk diklór-metánban, extraháljuk 2 n nátrium-hidroxid oldattal, mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban újból bepároljuk, és 800 g alumínium-oxidon (semleges, II—III. aktivitási fokozatú) diklór-metánnal és 4%-ig növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó elegygyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 12,3 g (az elméleti 90,9%-a). Az infravörös spektrum adatai (diklór-metán): 1670 cm'1 (CO). d) l-{ [ (2-Amino-4,5-dimetoxi-fenil) -acetil] - -amino}-3-{N- [2- (3-indolil) -etil] -N-metil-amino}-propán 15 g (0,03 mól) l-{[ (4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-acetil] -amino}-3-{N- [2-(3-indolil) - -etil] -N-metil-aminoj-propánt oldunk 160 ml metanolban, hozzáadunk 0,8 g 10%-os palládiumosszén katalizátort, és szobahőmérsékleten 5 bar nyomáson 9 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1200 g alumínium-oxidon (semleges II—III. aktivitási fokozatú) diklór-metánnal és 12%-ig növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó eleggyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 9,6 g (az elméleti 75,6%-a). Az infravörös spektrum adatai (diklór-metán): 1655 cm-1 (CO). e) 1 -{[2- (2-Amino-4,5-dimetoxi-fenil) -etil] - amino}-3-{N- [2-(3-indolil) -etil] -N-metil-amino)-propán 2,13 g (0,005 mól) l-{ [ (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil) -acetil] -amino)-3-{N- [2- (3-indolil) -etil] -N-metil-aminoj-propán 35 ml vízmentes dioxánnal készített és 60°C-ra melegített oldatához nitrogéngáz áramban lassan hozzácsepegtetünk 4,3 ml (0,015 mól) 70%-os (körülbelül 3,5 mólos) toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot, és 13 8 utána visszafolyató hűtő alatt 4 óra hoszszat forraljuk. Ezután 1,8 ml 10%-os ammónium-klorid oldattal és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal megbontjuk, a maradékot szűrjük, bepároljuk, és 120 g alumínium-oxidon (semleges, II—III. aktivitási fokozatú) diklór-metánnal és 3%-ig növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó eleggyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,05 g (az elméleti 100%-a). P. példa 1 - (2,4-Dioxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il) -3-klór-propán a) 2-Amino-4-bróm-lH-3-benzazepin-hidro - bromid Az F. példa a) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 5,0 g (0,032 mól) o-fenilén-diacetonitrilből. Kitermelés: 8,0 g (az elméleti 78,6%-a). b) l,3,4,5-Tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4 - -dión 8,0 g (0,025 mól) 2-amino-4-bróm-lH-3- -benzazepin-hidrobromidból állítjuk elő az F. példa b) pontjában leírtak szerint. Kitermelés: 3,7 g (az elméleti 66,1 %-a). Olvadáspont: 189—191°C. c) 1 - (2,4-Dioxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il) -3-klór-propán 3,5 g (0,020 mól) l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4-diont szuszpendálunk 30 ml dimetil-formamidban, és keverés közben hozzáadunk 2,5 g kálium-terc-butanolátot. A kapott oldatot 10 perc keverés után jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 3,5 ml l-bróm-3- -klór-propán 20 ml dimetil-formamiddal készü’t elegyéhez. Az elegyet 1 óra keverés után jeges vízre öntjük. A ragacsos kiválás rövid idő múlva megkristályosodik. A csapadékot kiszűrjük, acetonban oldjuk, vízzel mégegyszer kicsapjuk, szűrjük és megszárítjuk. Kitermelés: 4,7 g (az elméleti 90,4%-a). A végtermékek előállítása: 1. példa 1 - (7,8-Dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro - -2H-3-benzazepin-3-il)-3-{N- [2-(3-indolil) - -etil] -N-metil-amino)-propán 2,98 g (0,01 mól) l-(7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il)-3- -klór-propánt, 1,39 ml (0,01 mól) trietil-amint és 1,74 g (0,01 mól) 3- [2-(metil-amino)-etil] - -indolt 90°C-on 4 óra hosszat keverünk. Utána diklór-metánban oldjuk, 1%-os ecetsavval extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, rotációs bepárlón bepároljuk, és 150 g szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metánnal és 10%-ig növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó eleggyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,69 g (az elméleti 38,8%-a). Olvadáspont: 136—140°C. 2. példa 1 - (7,8-Dimetoxi-1,2 dioxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il) -3-{N- [2- (3-indolil) - -etil] -N-metil-amino}-propán 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
