193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 valensrvyi alumínium-kloridot, ón-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot adunk -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 1 — — 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet híg só^ savoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolya a megfelelő szabad savat kapjuk 80— — 95%-os kitermeléssel. Amennyiben (terc-butoxi-karbonil) -amino-, N- (terc-butoxi-karbonil)-N- (metoxi-etoxi-met il)-amino- vagy (benziloxi-karbonil)-amino-csoport van jelen, a védőcsoport lehasad, és aminocsoportot kapunk. 3) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely terc-butil-, benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil vagy difenil-metil - -észter oldatához 5-6 rész 90%-os hangyasavat és 2-3 rész anizolt adunk. Az elegyet 50 — — 60°C-on 1 -4 óra hosszat keverve a megfelelő karbonsavhoz jutunk 40 — 50%-os kitermeléssel. 4) Az 1-1. táblázatban szereplő valamely p-nitro-benzil-észter 60 rész diklór-metánnal készített oldatához 10 rész ecetsavat és 2 rész cinkport adunk. Az elegyet 0°C-on 2 óra hoszszat keverjük, majd kiszűrjük a szilárd anyagot, a szürletet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva a megfelelő szabad savat kapjuk 60—80% kitermeléssel. 5) Ugyanez az észter szabad savvá alakítható úgy is, hogy hidrogéngázban rázatjuk azonos mennyiségű 5%-os palládiumosszén jelenlétében dioxános oldatban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. 6) 7-{ [4- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-butenoil] -aminoj-3- [ ( 1 -metil-5-tetrazolil) -tiometil] - -3-cefém-4-karbon sav- (difenil-metil) -észter 12 rész anizollal készített oldatához 9 ekvivalens alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 0°O -on 4 óra hosszat keverjük, utána 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal mossuk, és átengedjük egy HP-20 vagy SP-207 (a Mitsubishi Chemical K-K. által gyártott szintetikus adszorbens) töltetű oszlopon. Az adszorbeált anyagot 80%-os metanollal eluálva 7-{ [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- [ ( 1-metil-5-tetrazolil) -tiometil] - -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 65%. 7) 7-{ [4- (benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-2-butenoil] -amino}-3- (piridinio-metil) -3-cefém-4-karbonsav 2 rész anizollal készült szuszpenziójához 0°C-on hozzáadjuk 9 ekvivalens alumínium-klorid 2 rész anizollal készült oldatát. Az elegyet 3,5 óra hosszat keverjük, utána 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-ace-17 táttal mossuk. A vizes réteget átengedjük egy Diaion HP-20 töltetű oszlopon. Az adszorbeált anyagot vizes 5%-os acetonnal eluáljuk, és az eluátum liofilizálásával 7-([2-(2-amino-4-tiazolil) -3- (karboxi-metil) -akrilolil] -amino)-3r - (piridinio-metil) -3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 55%. 8) Az előbbi 1-7. pontokban leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő a 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt szabad karboxilcsoporttal rendelkező vegyületek az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt megfelelő karboxil-védett vegyületekből. 4. példa (Amino-védőcsoport eltávolítás): 1) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamelyik (terc-butoxi-karbonil)-aminovegyület 0,3 — 3 rész diklór-metán, 0,3 3 rész trifluor-ecetsav és 0,5 — 5 rész anizol elegyével készített oldatát -10°C és 40°C közötti hőmérsékleten 10 perctől 3 óráig terjedő időtartamig keverjük. Az oldatból bepárlással eltávolítjuk az oldószert és a reagenst. A maradékot benzollal mossuk, így az 1-1., 1-2., 1-3., 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. vagy 2- -4. táblázatokban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk 70 — 80%-os kitermeléssel. 2) 1 rész az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamely (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (benziloxi-karbonil)-amino -, [(metil-benziloxi) -karbonil] -amino-, [ (metoxi-etoxi)-metil]-amino- vagy tritil-amino-vegyület 5-9 rész diklór-metán és 2-8 rész anizol elegyével készített oldatához 3-12 ekvivalens .alumínium-kloridot, ón-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot adunk -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 1-24 óra hosszat keverjük. Az elegyet híg sósavoldattal és vízzel mossuk, a vizes réteget átengedjük egy HP-20 adszorbenssel töltött oszlopon, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő szabad aminovegyületet kapjuk 60 — 80% kitermeléssel. Ha terc-butil-, benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil- vagy difenil-metil-észter csoport van jelen, akkor ez lehasad, és szabad karboxilcsoportot kapunk. 3) Az 1-1. táblázatban felsorolt valamely (klór-acetil)-aminovegyület 15 rész tetrahidrofurán és 15 rész metanol elegyével készített oldatához 4 ekvivalens tiokarbamidot vagy N-metil-ditiokapbamátot és 2 ekvivalens nátrium-acetátot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, utána bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálva a megfelelő aminovegyületet kapjuk. 4) Az 1-1. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely formil-amino-, Schiff-bázis, szilil - -amino- vagy tritil-amino-vegyület 10 rész hangyasavval, ecetsavval vagy etanollal készített oldátához 0,1 —3 rész 1-3 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 1-3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, diklór-metánnal hígítjuk, vizes nátrium-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
