193287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kétfázisú gyógyszerkészítmény előállítására

3

193287

4

alkohol vagy glicerin), glikolok (például propilénglikol vagy polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyagok, talkurn, kréta vagy kálciumfoszfát), mesterséges kőzetlisztek (például magas diszperzításfokú kovasavak vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeátorok, így nem ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilénzsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholészterek, alkilszulfonátok vagy arilszulfonátok), diszpergáló szerek, így cellulózok vagy cellulózszármazékok, így metilcellulóz, nátriumkarboximeíilcellulóz, keményítő, laktóz, PVP és térhálósított PVP, valamint csúsztató szerek (például magnéziumsztearát, talkurn, sztearinsav vagy nátriumlaurilszulfát).

A találmány szerint felhasználható kristályos Nifedipint a szintézis során k-apott Nifedipin kristályok őrlésével állítjuk elő. Az őrlést előnyösen kalapácsmalomban vagy pálcás malomban végezzük, ahol a kívánt részecskeméretet a malom fordulatszámának, a termék adagolási sebességének és/vagy az őrlés idejének változtatásával állítjuk be. Különösen finom Nifedipin kristályok (szemcseátmérő mintegy 1 fim) előállításához előnyösen légsugármalmot használunk.

A részecskék méretét a fajlagos felület gázadszorpciós módszerrel (S. Brunnauer: The absorption of gases and vapours, Princeton (1945)) végzett meghatározásával mérjük.

A technika állása, valamint a nehezen formálható Nifedipinből történő gyorsan ható 5 és emellett hosszú hatástartamú készítmény előállítására vonatkozó több éves igény ismeretében kifejezetten meglepőnek minősül, hogy a találmány szerinti kombináció által egy olyan roppant egyszerű és hatásos galenikus elvet találtunk, amely a szakemberek számára lehetővé teszi a Nifedipin koszorúér-tágító és vérnyomáscsökkentő hatásának optimális kihasználását. Az alábbi vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti 15 készítmény egyesíti magában a Nifedipin-zselatinkapszula előnyös tulajdonságait (a hatóanyag gyors leadása) és a több órán keresztül tartó retard hatást (hosszantartó vér- 2Q plazmaszint).

öt egészséges férfinak egy-egy 1. példa szerinti, 10 mg Nifedipin-koprecipitátot és 20 mg kristályos Nifedipin-részt tartalmazó kétfázisú tablettát adtunk per orálisan. Az 25 1. táblázat a Nifedipin plazmakoncentrációját

mutatja (pm/1) 8 órán keresztül. Ugyanennek az öt személynek egy 20 mg kristályos Nifedipint tartalmazó tablettát adtunk per orálisan. A plazmakoncentráció lassabb ható- 30 anyag-leadást és összességében alacsonyabb értéket mutat (Lásd a 2. táblázatot).

I. táblázat

A plazmakoncentráció értéke az 1, példa szerinti kétfázisú tabletta adagolása után ( /jm/1)

Minta

0,00 h

0,25 h

0,50 h

0,75 h

1 ,00 h

1,50 h

2,00 h

3,00 li

4,00 h

8,00 h

1

2

2

6,43

9,07

41 ,49

100,35

121,35

73,79

58,98

23 ,81

2

2

2,81

56,03

103,42

101,42

102,10

93,87

87,85

59,00

20.83

3

2

2

19,14

76,74

90,96

97,76

95,36

80,12

52,68

21,83

4

2

2

16,54

51,03

115,36

133,08

126,55

92,77

80,76

33,86

5

2

9,32

95,06

128,20

150,22

142,00

118,46

86,52

60,78

28,33

X

2

3,03

38,64

73,69

99,89

115,06

111,12

84,21

62,44

25,73

A p Minta

lazmakoncentráció értéke 20 rag kristál 0.00 h 0,50 h 1,00 h 2,00 b

2. táblázat

yos Nifedipint tartalmazó tabletta adagolása után ( juWl) 3,00 h 4,00 h 8,00 h 24,00 h

1

2

10,73

16,15

16,55

28,19

29,29

11,

7,02

2

2

8,11

24,75

27,34

26,84

24,04

16,62

3,20

3

2

10,92

31,16

25,14

18,83

16,03

11 ,02

6,41

4

5,21

11 ,42

17,73

18,93

56,48

27,75

17,32

8,91

5

2,1 1

21,35

28,25

19,84

20,84

27,95

11 ,67

6,71

X

2,06

12,51

23,61

21,57

30,24

25,01

13,70

6,45

Az összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti kombinált, kétfázisú készítmény egyesíti magában az ismert készítmények előnyeit, anélkül, hogy rendelkezne azok speciális hátrányaival. Ez lehetővé teszi a Nifedipin értékes koronáriás és vérnyomáscsökkefrtő hatásának hasznosítását. A kétfázisú készítmény egyszerű, biztos és kényelmes felhasználást tesz lehetővé, ami a gyógyszerészet gazdagodását jelenti.

A kombinált kétfázisú készítmény előnyös kiszerelési formái a tabletta, drazsé, granulátum, kapszula, szuppozitórium, ostyaborítású kapszula és más szilárd gyógyszerkészítmények. Bizonyos esetekben a találmány szerinti kétfázisú készítmény előnyösen kombinálható más hatóanyagokkal is (például bé- 60 tablokkolókkal).

A készítményt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a Nifedipin-koprecitátot állítjuk elő granulátum formájában (I granulátum), egy második lépcsőben a kristályos Ni- 65 fedipinből állítunk elő egy II granulátumot, végül az I és a II granulátumot a találmány

3