193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 tartalmazó cukorkák és a hidantoinszármazékot közömbös hordozóban, például zselatinban, glicerinben, szacharózban vagy akácmézgában tartalmazó pasztillák. A találmány szerint előállított paranterális készítmények célszerűen steril vízben tartalmazzák a hidantoinszármazékot. Ezek a készítmények előnyösen izotóniásak a beteg vérével. Ezeket a készítményeket előnyösen intravénásán adjuk be, bár szubkután, intramuszkuláris és intradermális injekció formájában is beadhatók. Ezek a készítmények célszerűen hidantoinszármazékok vízzel való keverésével és a steril készítményt vérrel izotóniássá téve állíthatók elő. A találmány szerint előállított injektálható készítmények általában 0,1—5 tömeg% aktív anyagot tartalmaznak. A rektális alkalmazásra szánt készítményeket előnyösen kúpok formájában dózisegységenként állítjuk elő. Ezek a kúpok a hidantoinszármazékokat egy vagy több szokásos hordozóanyaggal, például kakaóvajjal keverve és a kapott elegyet formával készülnek. A bőrön való helyi alkalmazásra szánt készítményeket előnyösen kenőcsök, krémek, borógatóvizek, paszták, gélek, permetek, aeroszolok és olajok formájában állítjuk elő. Az alkalmazott hordozók lehetnek például vazelin, lanolin, poli(etilén-glikol), alkoholok és kombinációk. Az aktív anyag általában 0,1 —15 tömeg% koncentrációban, például 0,5-2 tömeg% koncentrációban van jelen ezekben a készítményekben. Azok az (I) általános képletű hidantoinokat melyekben Z2 jelentése -N=CH-R képletű csoport — ahol R jelentése az előzőekben megadott —, egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Z és Z1 jelentése az előzőekben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése az előzőekben megadott-reagáltatva állítjuk elő, majd kívánt esetben a következő átalakítások közül egyet vagy többet hajtunk végre tetszőleges sorrendben: i. ) a kapott (I) általános képletű észter formájában jelenlévő hidantoint a megfelelő savvá alakítjuk és/vagy ii. ) a kapott, Z helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű hidantoint Z helyettesítőként 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó hidantoinná alakítjuk és/vagy iii) a kapott, R helyettesítőként (a) általános képletű csoportot— ahol Y1 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport és Y az előzőekben megadott — tartalmazó (I) általános képletű hidantoint a megfelelő (I) általános képletű, Y1 jelentésében hidroxil-csoportot tartalmazó hidantoinná alakítjuk, és/vagy iv.) a kapott, R helyettesítőként -CO-Y általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidantoint a megfelelő, R helyettesítőként -CH(OH)-Y általános képletű csoportot tartalmazó hidantoinná alakítjuk, és/vagy 7 v.) a kapott (I) általános képletű hidantoint a megfelelő, Z? jelentésében -NH-CH2-R képletű csoportot — ahol R jelentése az előzőekben megadott — tartalmazó hidantoinná alakítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását megfelelő oldószerben, például metil-alkoholban hajtjuk végre.. Ha az előzőekben ismertetett eljárásban az izomerelegy formájában jelenlévő (I) általános képletű vegyületből egyik vagy mindkét diasztereoizomert el kívánjuk különíteni, az izomerek elválasztása célszerűen szokásos módszerekkel, például nagynyomású folyadék kromatográfiás eljárással végezhető. A (II) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyület — ahol Z és Z1 jelentése az előzőekben megadott, Ph jelentése fenilcsoport — alkalmas körülmények között végzett hidrogénezésével állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (X) általános képletű vegyület — ahol G jelentése karboxilcsoport vagy annak származéka, például amidszármazéka, mint a karbamoilcsoport vagy észtere, főként alkil-észtere; vagy cianocsoport — ciánsavval vagy alkil-izocianáttal — Z helyettesítő hidrogénatom vagy alkilcsoport jelentésétől függően — reagáltatva is. Ha ciánsavat használunk, azt célszerűen in situ állítjuk elő alkálifém-cianátból, például kálium-cianátból savval, amely sav jelen lehet a (X) általános képletű vegyület savaddíciós sója formájában, vagy (X) általános képletű szabad savként. Más, alternatív megoldásként ekvivalens mennyiségű ásványi savat vagy szerves savat adhatunk a reakcióelegybe. A reakciót végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, mely előnyösen porális oldószer, például víz vagy víz elegye acetonnal, dimetil-formamiddal, dimetil-szulfoxiddal vagy rövidszénláncú alkanollal, például etil- alkohollal, vagy lehet még szénhidrogén, éter vagy halogénezett szénhidrogén, például kloroform. Kívánt esetben, például ha oldószert nem alkalmazunk, a reagálást a reagensek melegítésével elősegíthetjük. Hasonló reakciókörülmények alkalmazhatók alkil-izocianát alkalmazása esetén, kivéve, hogy nem szükséges az ekvivalens mennyiségül sav savaddíciós só formájában, vagy más formában történő hozzáadása a reagensekhez. Cianát vagy izocianát alkalmazása helyett reagáltathatjuk a (X) általános képletű vegyületet karbamiddal, nitro-karbamiddal vagy N-alkil-karbamiddal Z jelentése szerint. Oldószert nem kell feltétlenül használni, de kívánt esetben az előzőekben ismertetett közömbös oldószerek használhatók. A reakciót előnyösen magasabb, például 100—125°C hőmérsékleten hajtjuk végre, de a hőmérséklet 150°C-ig is emelhető. A (IX) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — (XI) általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
