193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 NMR (CDCI3) : ô 2,33 (2H, t, CH2C02), 2,6-3,0 (2H, m, N-CH2), 3,05 (3H, s, N-CH3), 3,40 (1H, br, CH-O), 4,02 (1H, t, N-CH). 12. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-3-fenil-propil-amino)-hidantoin előállítása 5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -1- (2-acetoxi-3- -fenil-propilidén-amino)-hidantoint (az 5. példa szerinti 21. és 22. számú vegyületek elegye) nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk a 8. példa szerinti módon. 5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -1- (2-acetoxi-3-fenil-propil-amino) -hidantoin diasztereoizomerek elegyét (39. és 40. számú vegyület) nyerjük viszkózus olaj formájában. NMR (CDCI3) :6 2,05 (3H, S, COCH3), 2,28 (2H, t, CH2C02), 2,92 (2H, d, CH2Ph), 3,10 (2H, d, N-CH2), 4,11 (2H, q, C02CH2CH3), 4,35 (1H, t, N-CH), 5,15 (1H, m, CH-O), 7,25 (5H, s, Ph). A fenti 140 mg észter elegyet 5 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk szobahőmérsékleten 3 órán át. Ezután al elegyet 0,5 ml 2n hidrogén-kloriddal semlegesítjük és a kiváló olajat éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-3- -fenil-propil-amino) -hidantoin diasztereoizomer elegyet (41, és 42. számú vegyület) nyerünk viszkózus olaj formájában. NMR [ (CD3) 2SO) ] : 6 2,18 (2H, t, CH2C02), ca 2,6-2,85 (4H, m, PhCH2+N-CH2), 3,17 (1H, m, CHO), 4,04 (1/2H, t, egy izomer N-CH), 4,09 ( 1 /2H, t, egy izomer N-CH), 7,23 (5H, m, Ph). A fenti diasztereoizomer párt etil-acetát, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyben oldva éjszakán át hűtőszekrényben tartva az egyik tiszta diasztereoizomer (41. számú vegyület) kristályosodik ki belőle. A kapott termék olvadáspontja 93-95°C. NMR [(CD3)2SO] : ő 2,17 (2H, t, CH2C02), ca 2,6-2,85 (4H, m, PhCH2+NCH2), 3,17 (1H, m, CHO), 4,09 (1H, t, N-CH), 7,22 (5H, m, Ph). 13. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l -(2-metoxi-2-feniI--etilidén-amino)-hidantoin előállítása 1 -amino-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -hidantoint és a-metoxi-fenil-acetaldehidet (mely utóbbit Dornow és Müller, Chem. Ber., 93, 320 /1960/ irodalmi helyen ismertetett eljárásával állítunk elő) reagáltatunk egymással a 3. példa A) eljárásában ismertetett körülmények között. Ily módon 5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-l- (2-metoxi-2-fenil-etilidén-aminő) -hidantoin diasztereoizomer elegyet nyerünk olajos anyag formájában. Az elegyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva sziliciumdioxid rétegen, kloroforrmmetil-alkohol 19:1 arányú elegyét alkalmazva futtatóelegyként, két foltot kapunk az Rf=0,52 (43. számú ve-19 gyiilet), illetve az R/=Ö,56 (44. számú vegyü-NMR (CDCI3) : Ô 2,24 (2H, t, CH2C02), 3,40 (3H, S, OCH3), 4,12 (2H, qu, C02CH2CH3), 4,39 (1H, m, N-CH), 4,83 (1H, d, CH-O), 7,36 (5H, s, Ph), 7,83 és 7,87 (lH,2d, N=CH) (diasztereoizomer pár). Az előbbi észterelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal a 2. példában ismertetett módon hidrolizálva 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-metoxi-2-fenil-etilidén-amino) -hidantoin diasztereoizomer elegyet (45. és 46. számú vegyületek) nyerünk viszkózus olaj formájában. NMR (CDCI3) : Ô 2,30 (2H, m, CH2C02), 3,42 (3H, S, OCH3), 4,40 (1H, m, N-CH), 4,86 (1H, d, CH-O), 7,36 (5H, s, Ph), 7,77 és 7,84 (1H, 2d, N=CH) (két diasztereoizomer). 14. példa 5-( 6-karboxi-hexil )-l-(2-metoxi-2-fenil-etil-amino)-hidantoin előállítása 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-metoxi-2-fenil-etiíidén-amino)-hidantoint (a 13. példa szerint 45. és 46. számú vegyületek elegye) nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk a 8. példa szerinti módon. így 5-(6-karboxi-hexil)-1-(2- -metoxi-2-fenil-etil-amino) -hidantoin diasztereoizomer elegyet (47. és 48. számú vegyület) nyerünk viszkózus olaj formájában. NMR (CDCI3) : ő 2,33 (2H, t, CH2C02), 2,87 és 3,02 (2H, 2d, NHCH2), 3,26 (3H, s, OCH3), 4,01 (1H, t, N-CH), 4,30 és 4,39 (1H, 2d, CH-O), 7,30 (5H, s, Ph). ln vitro aktivitás Vérlemezke aggregálódás gátlása Frissen vett emberi vért 3,15%-os trinátrium-citrátot tartalmazó szilikonnal bevont (Siloclad; Clay Adams) műanyag (Sterilin Ltd.) csőbe viszük. A puffer:vér térfogataránya 0,1:0,9. A vér-puffer elegyet szobahőmérsékleten 200 g-o.n 15 percig centrifugáljuk. A lemezkékben gazdag plazmát ezután visszaviszük a műanyag tartályba és szobahőmérsékleten tároljuk. A vérlemezke aggregálódás gátlását Born típusú aggregométerrel határozzuk meg. 0,5 ml vérlemezkében gazdag plazmát hidantoinnal és anélkül 1 percig 37°C- on inkubálunk, majd annyi adenozin-difoszfátot (ADP) vagy más aggregálószert adunk hozzá, mely a kontroll nem reverzibilis aggregálódásának kiváltásához elegendő. Minden egyes vegyületre felvesszük a dózis — gátlás görbét és kiszámítjuk az ID50 értéket (50%-os gátlás) mint a kontrolihoz képest 50% aggregálódás csökkenést létrehozó dózist. Az eredmények az egy perces inkubálás utáni hatást és 5 10 perces inkubálás utáni hatást mutatják a vérlemezkékben gazdag plazmában, őszszehasonlításul szerepeltetjük az 1 595 694. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (3-ciklohexil -3-hidroxi-propil)-hidantoin (X vegyület) hatásá*. is ( 1. táblázat). 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
