193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására

193280

A találmány tárgya eljárás terápiás célra alkalmas (I) általános képletű új hidantoinszármazékok előállítására és eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az 1.595.694., 1 595 695., 1 599 740. és 1 603 407. számú nagy britanniai szabadalmi leírásokban olyan hidantoin-származékokat ismertetnek, amelyek farmakológiai tulajdonsá gai hasonlóak a természetes prosztaglandinokéhoz. Kimutatták, hogy ezek a vegyületek különböző biológiai preparátumokban képesek utánozni vagy gátolni a természetes prosztaglandinok fiziológiás hatását.

Olyan új, az (I) általános képlettel jellemezhető hidantoin-származék csoportot találtunk, mely különösen előnyös - a következőkben ismertetésre kerülő - farmakológiai tulajdonságokkal bír.

Az (I) általános képletben

— Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

— Z1 jelentése -CH2-X-X'-X2 általános képletű csoport, ahol

mr—X jelentése - (CH2) 2-csoport,-----X1 jelentése 1-6 szénatomos egyenes-vagy elágazóláncú alkiléncsoport,-----X2jelentése karboxilcsoport vagy (1-4

szénatomos alkoxi) -karbonil-csoport és

— Z2 jelentése -NH-CH2-R és -N=CH-R általános képletű csoport, ahol -----Rjelentése -COY vagy (a) általános képletű csoport, ahol-----Y jelentése 3-8 szénatomos alkilcsoport,

fenil - ( 1 -4 szén atomos) alkilcsoport, fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport és-----Y1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-4 szénatomos) alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos) alkanoil-oxi-csoport —,

Ha a leírásban ennek ellenkezője nem szerepel, minden további hidantoinra való hivatkozáson az (1) általános képletű hidantoinszármazékot és ennek észtereit értjük. Humánvagy állatgyógyászati célú felhasználás esetén észtereken a gyógyászati célra alkalmas észtereket értjük. Továbbá az (I) általános képletben, az egész leírás során, hacsak ennek ellenkezőjét kifejezetten nem állítjuk, alkilcsoporton, vagy alkilrészt tartalmazó egység - például alkanoilcsoport - alkil részén 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú csoportot értünk.

Ha ellenkező megjelölés nem szerepel, az

(I) általános képlet és más, a leírásban előforduló képletek is a vegyület valamennyi sztereoizomerjét felölelik. Különösen azok a képletek foglalják magukba a geometriai izomereket, diasztereoizomereket, az egyes enantiomereket és ezek racém elegyeit, melyek -N=CH-csoportjuk helyzetétől függően szín- és anti-konfigurációjúak lehetnek.

1

Előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése hidrogénatom, Z1 jelentése -CH2-X-X'-X2 csoport, ahol X jelentése - (CH2) 2-csoport, X1 jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc és X2 jelentése karboxilcsoport (vagy a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-észter) és Z2 jelentése -NH-CH2-R vagy -N=CH-R általános képletű csoport, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, melyben Y1 hidroxilcsoport és Y fenil- vagy 3-8 szénatomos alkilcsoport vagy 4-8 szénatomos, előnyösen 6 szénatomos cikloalkilcsoport.

A találmány körén belül alcsoportot képez az olyan (I) általános képletű hidantoinok előállítása, melyekben Z2 jelentése az előzőekben megadott -NH-CH2-R csoport, valamint az olyan (I) általános képletű hidantoinok előállítása, melyekben Z2 jelentése az előzőekben megadott -N=CH-R csoport.

A találmány szerint előállított hidantoinok közül előnyösek az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2- ciklohexil-2-hidroxi-etil-amino)-hidantoin, az 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxietilidén-amino)-hidantoin, az 5-(6-karboxihexil) -1- (2-hidroxi-2-fenil-etilidén-amino) - hidantoin és ezek 1-4 szénatomos alkil észterei. Az alapvegyületek a két izomer forma bármelyikében lehetnek, ezek az izomerek az előbbi felsorolásban első két helyen említett vegyült esetén a 21°C-on viszkózus olaj formájában jelenlevő és a 21°C-on szilárd kristályos állapotban lévő diasztereoizomerek, melyek közül az előbbi különösen előnyös.

A következő hidantoinok, és észtereik ugyancsak előnyösek:

5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-etilidénamino) -hidantoin,

5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-hidroxi-heptilidénamino) -hidantoin,

5- (6-karboxi-hexil) -1 - ( 2-hi d roxi-2-fen i 1 - éti 1 amino) -hidantoin,

5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxi etil-amino) -3-metil-hidantoin.

Más, ismert hidantoinokhoz hasonlóan az (I) általános képletű hidantoinok is rendelkeznek a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló a farmakológiai tulajdonságokkal és képesek, például széles farmakológiai profiljukban utánozni vagy antagonizálni a prosztaglandin (PG) „A”, „B", „C", „D”, „E”, „F" és „1" csoportok tagjainak biológiai hatását.

A találmány szerinti eljárással előállított hidantoinok farmakológiai profilja hatásuk időtartama folytán - mely az ismert hidantoinszármazékokénál jóval tartósabb- és/vagy a vártnál nagyobb hatásuk folytán előnyös. E tekintetben az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino)-hidantoin és az 5- (6-karboxi-hexil)-l- (2-hidroxi-2-fenil-etilidén-amino)-hidantoin, és ezek (1-4 szénatomos alkil)-észterei kiemelkedőek, hatásuk időtartama kivételesen hosszú. Általában azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y1 jelentése hidroxilcsoport, hosszú hatástarta-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2