193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-származékok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, és R2 azonosan hidrogénatomot vagy alkiicsoportot jelent; R jelentése ciano- vagy alkil-karbonil-csoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése aminocsoport; vagy R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, vagy egyikük halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése piridilcsoport vagy karboxi-, dialkil-amino-, piperidinocsoporttal, a 4-helyzetben piridilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy imidazol-4-il-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt imídazolil-gyurűt vagy piperazingyűrűt alkotnak, utóbbi a nitrogénatomon alkil-, hidroxi-alkil-, piridil-, pirimidinil-csoporttal, adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált; vagy R jelentése (III) képletű csoport vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R’ és R” jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport. A fenti, valamint a későbbiekben előforduló meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és-egyéb meghatározása hiányában — 1-4 szénatomosak. A találmány felöleli a tautomer formákat is, ha R (III) képletű csoport vagy (IV) általános képletű csoport. a) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R cianocsoport, R[ és R2 az előzőekben meghatározott — azaz az (V) általános képletű vegyületeket — úgy állíthatjuk elő, hogy (VI) képletű 2-klór-akrilnitriÍt egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót rendszerint- ecetsav-anhidridben 80 és 130°C közötti melegítéssel valósítjuk meg. A (VII) általános képletű vegyületek a (VIII) általános képletű vegyületek formilezésével állíthatók elő. A formilezést előnyösen hangyasavval ecetsav-anhidridben 10 és 25°C között végezzük. A (Vili) általános képletű vegyületek A.Banashek és M.I. Shchukina: J. Gén. Chem. U.S.S.R. 31, 1374 (1961) [Chem. Abstr. 55, 2 1 24739 h (1961)] közleményben ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. a)i) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű végyületeket, amelyek képletében R, és R2 a fent megadott, R jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 együtt imidazolil-gyurűt alkotnak, úgy állíthatjuk elő, hogy N,N’-karbonil-diimidazolt (IX) általános képletű savval — R, és R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk. Rendszerint közömbös szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-fornamidban, 20°C körüli hőmérsékleten reagáltatunk. A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok a kapott (V) általános képletű nitrilaknek bármely olyan ismert módon való hidrolízisével, amely alkalmas nitrilnek savvá való átalakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegben magas forráspontú alkohol, így etilén-glikol jelenlétében, 100°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 a fenti jelentésüek, R jelentése olyan ill) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 a fent megadott, R3 és R4 együttesen alkotott imidazolilcsoport jelentése kivételével, ammóniát vagy egy (X) általános képletű amint- R3 és R4 a fent megadott, R3 és R4 együt lesen alkotott imidazolilcsoport jelentése kivélelével — egy kapott (IX) általános képletű savval vagy ennek halogenidjével reagáltalunk. Különösen előnyös a (IX) általános képletű savat aktivált formában alkalmazni, például savklorid alakjában; ebben az esetben halogénezett oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban vagy éterben, például dioxánban dolgozunk 20°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. a) ii) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 a fent meghatározott, R jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelynek képletében R3 és R4 hidrogénatomot jelent, előállíthatok egy (V) általános képletű nitril hidrolízisével is. A hidrolízist megvalósíthatjuk bármelyik olyan ismert módszerrel, amely alkalmas nitrilnek amiddá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegű szerves oldószerben, így terc-butanolban való melegítéssel. b) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt és R2 az előzőkben méghatározott és R olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 hidrogénatom, ^előállíthatok a (XI) képletű 2-klór-akril-amidnak egy (VII) általános képletű savval—R, és R2 a fenti je'entésűek — való reagáltatásával. A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130°C között melegítve valósítjuk meg. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
