193276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ortokondenzált pirrol-származékok előállítására
193276 il-ainin jelenlétében 0 és 50°C között reagáltni. Az olyan (VI) általános képletéi vegyütek előállítására, amelyekben Q és M az (a) iatt fent meghatározott jelentésű és ezenbeil Q oxigénatom és M olyan (VII) általános épletü csoport, amelyben R5 hidrogénatom 5 R6 hidroxi-alkil-amino-csoporttal szubsztijáIt 1-5 szénatomos alkilcsoport, és az alkilsoport, valamint a hidroxi-alkil-amino-csoort alkiIrésze azonos szénatomszámú, egy X) általános képletü amino-alkoholt — G Mentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport — gy (1) általános képletü nitrillel reagáltaunk. Rendszerint a (X) általános képletü aminoalkohol feleslegében, lítium-kloriddal, 100CC s a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérékleten dolgozunk. Az olyan (VI) általános képletü vegyüleek előállítására, amelyekben Q és M a (b) ilatt fent meghatározott jelentésű, egy (IX) iltalános képletü vegyületet — T jelentése <énatom vagy iminocsoport — reagáltatunk íz (I) általános képletü vegvülettel. Rendszerint szerves oldószerben, így alsóiban, vagy a (XI) általános képletü vegyület feleslegében, 60°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Az (I) általános képletü új vegvületek, valamint a gyógyászatiig hatásos (VI) általános képletü vegyületek szokásos ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással vagy savas és bázikus közegben végzett lépcsőzetes extrahálással tisztíthatok. Az (I) általános képletü új vegyületek, valamint a gyógyászatiig hatásos (VI) általános képletü vegyületek savaddíciós sóikká alakíthatók szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben, savval reagáltatva. A képződött só kiválik, (adott esetben oldatának bepárlása után) szűréssel vagy dekantálással különítjük el. A gyógyászatiig hatásos (VI) általános képletü vegyületek, amelyek az előzőkben meghatározottak, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és így alkalmasak trombotikus bántalmak megelőzésére és gyógyítására. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/liternél kisebb koncentrációban, kollagénnél kiváltott vérlemezkeaggregáció in vitro gátlásában, G.V.R. Born és munkatársai [J. Physiol., 168, 178 (1963)] módszere szerint meghatározva. A vegyületek LD50 értéke egereknél perorálisúton meghatározva 300 és 900 mg között van. Gyógyászati felhasználásra a (VI) általános képletü vegyületeket szabad alakban vagy gyógyászatiig elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nem-toxikus sóik alakjában alkalmazhatjuk. 3 A gyógyászatiig elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott sókat, így hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, továbbá a szerves savakkal alkotott sókat, így acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metánszulfonátokat, izotionátokat, teofilIin-acetátokat, szalicilátokat. fenolfíaleinátokat, metilén-bisz(ß-oxi-naftoát)-okat vagy az említett sóképzők szubsztituált származékaival alkotott sókat. Amennyiben léteznek, megemlíthetjük az alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal vagy lítiummal, alkáliföldfémekkel, így kalciummal vagy magnéziummal és a szerves bázisokkal, így etanol-aminna! vagy lízinne! alkotott sókat, illetve addíciós sókat. Az (I) általános képletü vegyületek sóira megemlíthetjük a (VI) általános képletü vegyületekre előzőekben megadott gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat. A következő példákban — azokra való korlátozás nélkül — szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását. A szintén korlátozási szándék nélkül megadott alkalmazási példák mutatják be a találmány szerinti vegyületeknek a (VI) általános képletü, gyógyászatiig hatásos vegyületekké való átalakítását. 1. példa 403 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavnak 1350 ml 2-klór-akrilonitril és 1750 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 2 óra 40 percig 90cC-on melegítjük. Ezalatt 30 perc elteltével víztiszta homogén fázissá való alakulást figyelhetünk meg, amelyet 10 perc múlva csapadékkiválás követ. 16 óra hoszszat 4CC körül való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 200 ml ecetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20SC körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 2400ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót körülbelül 20cC-on 1,5 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 1250 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 1200 ml etanollal, 3 ízben összesen 900 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 159,7 g 5-(3-piridil)-lH,3H - pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 170°C-on olvad. Az N- nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 400 g tiazoIidin-4-karbonsavnak és 613 g trietil-aminnak 4500 ml kloroformmal készült oldatához egy óra alatt 30-52°C-on 534 g nikotinoíl-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat 64GC körül melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C- on keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 1500 ml kloroformmal, majd 3 ízben összesen 1500 ml dietil-éterrel mossuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
