193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
193275-6-metil-1,4-dihidro-piridin-hidrát (AA reakcióvázlat) 0,2 g, a 4. példában ismertetett módon előállítható (1) képletíí vegyület és 0,6 ml metil-izocianát 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot „Merck J60" márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 0,04 g mennyiségben a 110- 112°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a ^s^^ClNjOg* H20 képlet alapján: számított: C% =51,8, H%=5,9, talált: C%=5lÍ8, H%=5,9, N%=16,9. 80. példa 4- (2,3-Diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- ( metoxi-karbonil )-6-metil-2-/2-(6-morfolino-pirimidin-4-il-amino) -etoxi-metil/-1,4-dihidro-piridin (AB reakcióvázlat) 0,5 g, az 53. példában ismertetett módon előállítható 4-(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-kar-27 bonil)-5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2- (6 - -klór-pirimidin-4-il-amino)-etoxi-metil/-1,4 - -dihidro-piridin és 5 ml morfolin elegyét vízfürdőn 18 órán át melegítjük, majd a fölös 5 morfolint elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az .így kapott oldatot szűrjük, maid fölvisszük „Kieselgel 60H" márkanevű szillcium-dioxidból álló oszlöpra. Etil-acetáttal végzett eluálást követően a terméket 10 tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 165 mg mennyiségben a 163°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 15 Elemzési eredmények a C28H33Cl2Ns06 képlet alapján: számított: C% = 55,45, H% = 5,5, N% = 11,55; 20 talált: C% = 55,1, H% - 5,5, N% = 11,2. 81-84. példák 25 A következőkben ismertetett vegyü leteket a 80. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel, illetve az AC reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Az előállított vegyületek az AC reakcióvázlat második képletével jellemezhetők. 28 *4 b A példa -Het-N(R )R Reakció Reakció- Forma O.p, Elemzési eredmények /Z/ sorszáma oldószere idó /#C/ C H N 81 (LVIII) képletíí csoport-18 óra szabad bázis 168-170 56,2 5,9 56,5 5,9 13,6 13,4 számított talált 82 (LXIV) képletíí csoport-18 óra szabad bázis 140-142 57,6 5,8 57,9 5,7 11,6 11,2 számított talált 83 (LX) képletíí csoport EtOH 18 óra szabad bázis 158 54,55 5,3 54,2 5,2 12.7 12.8 számított talált 84 (LV) képletíí csoport EtOH 30 óra szabad bázis 88-90 54,55 5,3 54,5 5,55 12,7 12,6 számított talált 85-87. példák A következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket a 80. példában ismertetett mód- 45 szerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő, az AD reakcióvázlatb'an bemutatott módon. A célvegyületek az AD reakcióvázlat második képletének felelnek meg. A példa sorszáma-Het-N (Ru ) Rs Reakció oldószere Reakcióidő Forma O.p. re/ Elemzési eredmények /%/ C H N 85 (LXIV) képletíí csoport-18 óra hidrát 147 59,2 6,5 59,4 6,4 11,9 11,8 számított talált 86 (LIX) képletíí csoport 20 óra hcmifumarát-hemihidrát 171 56.3 5,75 56.4 5,8 11,3 10,95 számított talált 87 (LVI) képletíí csoport — 18 óra szabad bázis 1 ásná 58,8 6,0 58,45 6,0 12,2 12,4 számított talált 88. példa 4-/2-Klór-3-(trifluor-metil)-fenil/-3-(etoxi - -karbonil)-5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2- - (6-morfolino-pirimidin-4-il-amino) -etoxi-metil/-1,4-dihidro-piridin (AE reakcióvázlat) Megfelelő kiindulási anyagokból az 53. példában ismertetett módon 4-/2-klór-3-(trifluor-metil)-fenil/-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxigQ -karbonil)-6-metil-2-/2-(6-klór-pirimidin-4 - -il-amino) -etoxi-metil/-1,4-dihidro-piridint állítunk elő, majd ezt a vegyületet tisztítás nélkül közvetlenül morfolinnal reagáltatjuk a 80. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel. így a 117-118°C olvadáspontú 65 cím szerinti vegyületet kapjuk. 15
