193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 2. példa 2- [ 10- ( 2- Dimetil amino-propil )-f entiazin-2--il] -ecetsav a) 2-Acetil-fentiazin-etilén-ketál 100 g 2-acetil-fentiazin, 50 g etilén-glikol, 2,0 g p-toluol-szulfonsav-hidrát és 900 ml benzol elegyét 18 órán át forraltuk vízleválasztóval (Dean-Stark csapdával) felszerelt visszafolyató hűtő alatt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a kiindulási vegyületnek gyakorlatilag a teljes mennyisége átalakult, és a reakcióelegy egy nagyobb R/-értékű vegyületet tartalmaz". (A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál a futtatást hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével végeztük, a réteg szilikagélbői állt.) Lehűtés után a benzolos oldatot 1%-os nátriumhidroxid-oldattal mostuk, szilárd káliumkarbonáton szárítottuk, és bepároltuk. 115 g sötét olaj maradt vissza, amely az állás során sötétzöld kristályos anyaggá dermedt meg, környezeti hőmérsékleten. A termék MMR-spektruma megfelelt a feltételezett szerkezetnek. Nem tisztítottuk tovább, hanem felhasználtuk a következő reakciólépéshez. b) 2-Acetil-10-(2-dimetilamino-propii)-fentiazin 47,5 g mennyiségű, a 2. példa a) része szerint előállított nyers terméket és 20,9 g kálium-tercier-butilátot 250 ml benzollal elegyítettünk, és 15 percig kevertük nitrogén alatt. Az elegyhez hozzáadtunk 23 g 2-dimetilamino-izopropil-kloridot, és a kapott oldatot 75 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után az aminokat híg vizes sósavval extraháltuk, és a savas oldatot 20 percig hevítettük vízfürdőn a ketál hidrolízise érdekében. Lehűtés után a vizes oldatot éterrel mostuk, majd feleslegben vett nátriumhidroxiddal meglúgosítottuk. A szabad aminokat diklórmetánnal extraháltuk, a szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Vörös, viszkózus olaj maradt vissza, amely a cím szerinti vegyületből és izomerjéből, a 2-acetil-10- (2-dimetilamino-l-metil-etil)-fentiazinból állt. Az olaj azonban túlnyomó részt a cím szerinti vegyületet tartalmazta, amelyet a hidrogén-maleátja alakjában tisztítottunk. Analítikailag tiszta mintát úgy kaptunk, hogy a sót etilacetát és metanol elegyéből kristályosítottuk, majd ugyanebből az oldószerelegyből kétszer átkristályosítottuk, op. 187-191°C. Az MMR-spektrum és az elemanalízis megfelelt a jelzett szerkezetnek. Az izomert tiszta állapotban az anyalúgokból különítettük el oszlopkromatográfiásan szilikagélen, eluálószerként etilacetát és etanol 20:1 arányú elegyét használva. c) 2- [10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin-2--il] -ecetsav („B“ jelű vegyület) 15,4 g mennyiségű, a 2. példa b) része szerint előállított vegyület, 3,2 g kén és 10 ml morfolin elegyét 5 órán át forraltuk vissza13 8 folyató hűtő alatt, nitrogén-atmoszférában. A meleg reakcióelegvet 300 ml etilacetát és 100 ml éter elegyébe öntöttük, az elegyet kevertük, majd szűrtük. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot eldobtuk. Az aminokat 400 ml víz és 16 ml tömény sósav elegyével extraháltuk, a vizes oldatot éterrel mostuk, majd feleslegben vett nátriumhidroxiddal meglúgosítottuk. A terméket 400 ml kloroformmal extraháltuk, a kloroformos oldatot 3 x 600 ml vízzel mostuk, és bepároltuk. 16,4 g viszkózus, vörös olajat kaptunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata számos komponens jelenlétét mutatta. (A vizsgálatot szilikagélen, diklórmetán és metanol 25:1 arányú elegyének alkalmazásával végeztük.) A mintát preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel frakcionáltuk, egymás után kapcsolt két, szilíciumdioxiddal töltött oszlopon, az elúciót először diklórmetán és metanol 98:2 arányú elegyével, majd 97:3 arányú elegyével végezve. A fő frakciók bepárlásával összesen 9,2 g viszkózus, narancsszínű olajat kaptunk, amelynek az MMR-spektruma és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatta, hogy a várt tiomorfolidot és valószínűleg annak részleges hidrolízistermékét, az oximorfolidot tarta'mazza. Mivel mindkét vegyület felhasználható a kívánt célvegyület előállítására, a tisztítást nem folytattuk tovább, hanem 225 ml 4n sósav-oldatban oldottuk az olajat, és a reakcíóelegyet 6 órán át forraltuk viszszafolyató hütő alatt. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyagoknak a nyomait sem mutatta ki. A reakcíóelegyet bepároltuk, a visszamaradó sűrű, zöld anyagot 70 ml vízben oldottuk és etilacetáttal mostuk. Az oldatot csekély feleslegben vett szilárd nátriumhidroxiddal meglúgosítottuk, a lúgosság jelzésére lakmuszpapírt használva, és diklórmetánnal mostuk. A vizes oldat részleges bepárlásakor kivált a „B" jelű vegyület nátriumsója. A kiválás elősegítésére a szuszpenziót azonos térfogatú telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítottuk. A kapott szilárd anyagot szűrtük, víz és telített vizes nátriumklorid-oldat 4:1 arányú elegyéből átkristályosítottuk. Szűrés és vákuumban 70°C-on egy éjszakán át végzett kristályosítás után 4,3 g száraz port kaptunk, amelynek az elemanalízise és a Karl-Fischer-szerint meghatározott víztartalma megfelelt a „B" jelű vegyület nátriumsójának, amelynek minden mólja 5,5 mól vizet tartalmazott. A termékből a hidrogén-maleátot is előállítottuk, amelynek az MMR-spektruma és az elemanalízise alátámasztotta a feltételezett szerkezetet, op. 115-120°C. Hozam: 16%. 3. példa 2- [10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin-2--il] -propionsav a) 2-[10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin-2--il] -propionitril 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
