193269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta-4,9 és 3-oxo-delta-9,11-epoxi-19-norszteroidok előállítására
lia R’,Li általános képletű vegyületet — a képletben R', jelentése a már megadott — alkalmazunk, a reakciót katalitikus mennyiségű réz (I)-klorid vagy -bromid jelenlétében folytatjuk le,-40°C és 0°C közötti hőmérsékleten. A réz(l)-halogenidet bevihetjük dialkil-szulfiddal alkotott komplexe formájában is. Minden esetben előnyösen szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében dolgozunk. Ilyenek például az etil-éter, az izopropil-éter, a tetrahidrofurán. Ha például a találmányunk szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R’ jelentése allilcsoporttól eltérő, a 1 lß-szubsztituens bevitelére az R’MgBr-t katalitikus mennyiségű réz( 1 )-klorid jelenlétében alkalmazzuk és a reakciót -40°C és-20°C közötti hőmérsékleten etil-éterben és/vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. Ha R’ helyén allilcsoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő, akkor a 1 lß-szubsztituens bevitelére az (R*)2CuLi-t alkalmazzuk és-90°C és —10°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az olyan (IIJ általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Ríj jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkinilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy alkinil-magnézium-halogenidet egy (IV) általános képletű vegyülettel -a képletben Rj, R2. ^5 és K jelentése a már megadott— reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket—a képletben R’„ R2, R5 és K jelentése a már megadott-úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Rj)2CuLi, R’MgHal vagy R’Li általános képletű vegyületet-a képletekben R’, és Hal jelentése a már megadott-a már megadott körülmények között egy (V) általános képletű vegyülettel —a képletben .R2, R5 és Hal jelentése a már megadott — reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületek-a képletben R2, R”, R’,,, R5 és K jelentése a már megadott—és az (V) általános képletű vegyületeka képletben R’, R2, R5 és K jelentése a már megadott- ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet—a képletben Ri3 és Ri4 együtt oxocsoportot alkot—oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal reagáltatunk katalizátor vagy szerves persav jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületek előállítása hasonló. A következő példákban bemutatjuk a (III) és (V) általános képletű vegyületek, a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa 3,3-Etiléndioxi-17a- (prop-1-inil) -11 ß- (2’-tienil)-ösztr-9-ön-5a,17ß-diol előállítása 0,82 g réz(I)-kloridot 162 cm3 tienil-magnézium-bromidban -25°C hőmérsékleten nitrogénlégkörben beviszünk tetrahidrofuránba (1,05 mól/1). A kapott reakcióelegyet J5 percig g 6 keverjük, majd 15 g 3,3-etiléndioxi-5a, 10a-epoxi-17a- (prop-l-inil) -ösztr-9 (11 ) -ön-17ß-ol 80 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen -20°C fölé. A kapott reakcióelegyet 17 órán át -25°C hőmérsékleten és 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet továbbkeverjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 18,8 g nyers terméket kapunk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer kloroform/ /etil-acetát 9:1 arányú elegye), így 9,85 g terméket izolálunk. Op. 250°C. A kiindulási vegyület előállítása Az 1. példában kiindulási anyagként alkalmazott 3,3-etiléndioxi-5a, 1 Oa-epoxi-17a- ( prop-1-inil)-ösztr-9(11 )-én-17ß-olt a következők szerint állítjuk elő: a) 3.,3-bisz-Metoxi-17a-(prop-l-inil )-ösztra-5(10), 9(11)-dién-17ß-ol előállítása a) Propin-magnézium-bromid előállítása 350 cm3 etil-magnézium-bromid-oldatot nitrogénlégkörben beviszünk tetrahidrofuránba (1,1 mól/1). A reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 2 órán át propint buborékoltatunk át rajta, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdővel +10°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk 20°C hőmérsékletre emelkedni és eközben is folytatjuk a propin átbuborékoltatását. ß) Kondenzálási reakció Az előzőek szerint kapott oldatba 50 perc alatt bevisszük 50 g 3,3-bisz-metoxi-ösztra-5(10), 9(11)-dién-17-on 240 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatát és 2 csepp trietil-amint és a kapott reakcióelegyet 75 percig keverjük, majd jeges-vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, éterrel extraháljuk és 2 csepp piridint tartalmazó telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 62,4 g nyers terméket kapunk. 974 mg így kapott terméket szilikagélen kromatografálunk (eluálószer etil-éter/petrol-éter (op. 60-80°C) 3:1 arányú elegye) és így 744 mg tiszta terméket kapunk. Ezt 5,5' cnr izopropil-éter, 0,4 cm3 metilén-klorid, és nyomnyi piridin elegyéből forrón átkristályosítjuk. Az így kapott anyagot szűrjük, bepároljuk, megindítjuk a kristályosodást, a kristályokat szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 444 mg tiszta terméket kapunk, op. 138°C. b) 3,3-Etiléndioxi- 17a- (prop- 1-inil) -ösztra-5( 10),9( 11 )-dién-17ß-o! előállítása Az a) lépés szerint kapott termék 88,5 g-ját nitrogénlégkörben bevisszük 442,5 cm3 glikolba. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénlégkörben 60°C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 4,425 g piridin-hidrokloridot. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
