193269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-delta-4,9 és 3-oxo-delta-9,11-epoxi-19-norszteroidok előállítására
A hidroxil-aminnal vagy ennek alkilszármazékával, előnyösen metil-hidroxil-aminnal végzett reakciót előnyösen alkoholban, így etanolban hajtjuk végre. Előnyösen sót, különösen hidrokloridot alkalmazunk. Az R3 helyén észteresített karboxi-alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületek hidrolízisét és sóvá alakítását ismert módon folytatjuk le. A hidrolízist végrehajthatjuk szerves oldószerben, így benzolban, sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében a visszafolyatási hőmérsékleten. Bázisos hidrolízist is lefolytathatunk bázis jelenlétében, majd ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk. A sóképzést ismert módon hajtjuk végre, így például dolgozhatunk etanolban nátrium-hidroxid jelenlétében. Ugyancsak használhatunk nátriumsót, így például nátrium-karbonátot vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot is. A savas sóképzést szintén ismert módon hajtjuk végre. Előnyösen sósavat alkalmazunk, például éteres oldatban. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek képletében R’3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése propinilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy R3 jelentése acetilcsoport, R4 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom és R’, jelentése adott esetben helyettesített feniL csoport, valamint olyan vegyületeket, amelyeknek képletében R’, jelentése ciklopropilcsoport vagy adott esetben klór- vagy fluoratommal, metil-tio-, metilszulfonil-, metil-, hidroxilvagy allil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy klór-tienil-csoport és R4 jelentése propinilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik számottevő antiglükokortikoid hatásúak. A vegyületek hatását a későbbiekben mutatjuk be. A vizsgálatokban bemutatjuk a vegyületek progesztomimetikus vagy anti-progesztomimetikus, androgenikus vagy anti-androgenikus hatását. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket—a képletben R„ R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — és savaddíciós sóikat tehát gyógyszerekként alkalmazhatjuk a glükokortikoidok másodlagos hatásának, a glükokortikoidok hiperszekréciója következtében fellépő rendellenességek leküzdésére és különösen az öregedés, főként a magas vérnyomás, az atherosklerózis, a csontritkulás, a diabetes, az elhízás, az immun-depresszió és az álmatlanság ellen. Az antiprogesztomimetikus hatású (I) általános képletü vegyületeket — a képletben R,, R2. R3. R4. R5. X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények fogamzásgátlószerként alkalmazhatók, alkalmazhatók hormonális rendellenességek ellen is, to4 vábbá lényeges szerepre tehetnek szert a hormonokkal összefüggő rákok kezelésében. Bizonyos (I) általános képletü vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R4, RS, X, A és B jelentése a már megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói progesztomimetikus hatásúak és így alkalmazhatók az amenorrhoea, a dysmenorrhoea és a luteális elégtelenségek ellen. Az anti-androgenikus hatású (I) általános képletü vegyületek — a képletben R„ R2, R3, R4i R5, X, A és B jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hypertrophia, prosztatarák, hyperandrogénia, anemia, hirustismus és faggyúmirigygyulladás ellen alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek közül különösen megemlítjük a következőket: 11 ß- (4-klór-fenil) -17ß-hidroxi-17a- (prop-1- -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on; I lß- (5-klör-tienil)-17ß-hidroxi-17a- (prop-1- -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on; II ß- (3-klór-fenil) -17ß-hid roxi- 17a- (prop-1- -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on; I lß- [4-(metil-tio)-fenil]-17ß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on; II ß- (3-fluor-fenil) -17ß-hidroxi-17a- (prop-1- -inil) -ösztra-4,9-dién-3-on; I lß- [4- (metil-tio) -fenil] -17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion; II ß- [4- (metil-tio) - fenil] -16a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion; 11 ß-ciklopropil-17 ß-hidroxi-17cx-(prop- 1-inil ) - -ösztra-4,9-dién-3-on; I lß- [3-(2-propenil-oxi)-fenil]-17ß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on; 9a,10a-epoxi-17ß-hidroxi-l lß- (4-metoxi-fenil)-17a- (prop-1 -inil ) -ösztr-4-én-on; 9a,10a-epoxi-17ß-hidroxi-l lß- [4-(metil-szulfonil) -fenil] -17a- (prop-l-inil)-ösztr-4-én-3-on; II ß-(3-fluor fenil)-3-(hidroxi-imino)-17a(prop-l-inil)-ösztra-4,9-17ß-ol, anti-izomer; 17ß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-l lß-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on. Legelőnyösebb a 1 lß- [4-(metil-tio)- fenil] -17ß-hidroxi- 17ot.( prop-1-inil )-ösztra-4,9-dién-3-on. A hatásos adag a betegségtől és az adagolás módjától függ, orálisan naponta például 10 mg és 1 er közötti lehet. A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletü vegyúletet — a képletben R„ R2, R3, R4, R5, X, A és B jelentése a már megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák A találmány szerinti készítményeket az emésztőrendszeren át, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazzuk. A készítmények lehetnek bevonat nélküli vagy cukorbevonattal ellátott tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek vagy zselék. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A készítményekben a hatóanyagot ismert kötőanyagokkal, így talkummal, gumiarábi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
