193251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[4,3-a,b]fenantridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193251 se ugyanaz, mint az (I) képletben, és R10 jelentése 1-4 szénatomos a ! ki lesöpört - egy megfelelő (I”) általános képlett! vegyületet - ahol R^Rj.X, és X2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - 4-es helyzetben alkilezünk; vagy e) az (Id) általános képletü vegyületek előállítására — ahol R,,X, és X2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és R2a klór- vagy brómatomot vagy metíl csoportot jelent - egy fentiekben definiált, megfelelő (la) általános kép lett! vegyületet 5-ös helyzetben metileziink vagy halogénezünk. A (II) általános képlett! vegyületek oxidációját, valamint az a), b) és c) eljárásokat a szokásos módon hajthatjuk végre. E módszerek különösen az ergot-alkaloidok kémiájának területén ismertek; az új vegyületek szerkezete ugyanis megfelel egy 8,9-helyzetben benzolgytírüvel anellált ergolin-gyűrűrendszernek. A (II) általános képletü vegyíileteket úgy oxidáljuk, hogy enyhe oxidálószerként például mangán-dioxidof alkalmazunk. Az a) eljárás szerinti dezalkilezést debenziiezés esetében célszerűen hidrogénülizissel hajtjuk végre. A demetilezést előnyösen úgy végezzük, hogy az (I’) általános képletü kiindulási vegyületet előbb kloroformos oldatban bróm-ciánnal és kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd ezt követően vizes oldatban ecetsav és cinkpor segítségével redukciót végzünk. A b) eljárás szerinti alkilezés ismert módon szelektíven — tehát a 7-es helyzetű nilrogénatom alkilezése nélkül — végezhető, a 4-es helyzetű nitrogénatom erősen savas jellegének a kiaknázása útján. Erre a célra az (I”) általános képletü kiinduló anyagot 1 mól erős bázissal - elsősorban nátrium-hidriddel - reagáltatjuk, így a kiinduló anyag mononátriumsója képződik, tehát csak a 4-es helyzetű nitrogénatomon megy végbe sóképződés. E sót azután könnyen reagáltathatjuk 1 mól alkil-halogeniddel, s ennek során a 4-es helyzetű nitrogénatom szelektíven alkileződik. Metilezés céljára metil-jodidoi használhatunk. A c) eljárás szerinti halogénezést például úgy végezhetjük, hogy brómatomot vezetünk be N-bróm-szukcinimid segítségével, vagy klóratomot vezetünk be szülfuril-klorid és bór-trifluorid-éterét segítségével. Metilezés céljából az (la) képletü kiinduló anyagot ditiolánna! és szulfuril-kloriddal reagáitathatjuk, és ezt követően Raney-nikkellel deszutfurizálást végezhetünk. A fentebb leírt eljárásokhoz alkalmazott kiinduló anyagok különböző 6a,12b-transz-sztereoizomerekből állnak. Az összes, fentebb leírt eljárás végrehajtható mind tiszta, optikailag aktív izomerekkel, mind az izomerek keverékeivel, különösen azok raeemátjával, és a megfelelő végtermékekhez vezetnek. A racemátok ismert módszerekkel bonthatók fel a tiszta, optikailag aktív komponen-3 sekfe, például úgy, hogy a racemátot valamilyen optikailag aktív savval — így (-j- ) - vagy («-)-mandulasavval — megfelelő savaddíeiós sóvá alakítjuk, és az így kapott diasztereomer sókeveréket írakcionáltan kristályosítjuk. Az új vegyületek ismert módszerekkel különíthetők el szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában. À (II) általános képletü kiinduló anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyületet — ahol R3„, X, és X2 jelentése a fenti - szokásos módon, például 1 ítiurnái u m f n i u m - h i d r i d de I vagy bór-hidriddel redukálunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet 4-es helyzetben alkilezzíik. Egy (III) általános képletü vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (IV') általános képíetű vegyületet — ahol R3„,X, és X2 jelentése a '"önti — szokásos módon ciklizálunk. A (IV) általános képletü vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) képletü vegyületet egy (VI) általános képletü vegyüicttel - ahol R3„ jelentése a fenti -, majd ezt követően egy (VII) általános képletü vegyiilettel - ahol X, és X2 jelentése a fenti - reagáltatunk a szokásos módon. Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását külön nem ismertetjük, ez annyit jelent, hogy ezek a. vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módon állíthatók elő. A 4,6,6a, 7,8,12b-hexahidroindolo [4,3-a,b] fenantridin-származékok és azok gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós soi (ezeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük) új vegyületek, farmakológiái szempontból hatásosak, s így gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek a szívre és a keringési rendszerre dopamin-receptort stimuláló hatást fejtenek ki. E hatás azzal mutatható ki, hogy altatott kutyán végzett vizsgálat során csökkentik a vérnyomást és csökkentik a bélfodor-artéria (arteria-mesenterialis) ellenállását [B.,1. Clark, Postgrad. Med. J. 57 (Suppl. 1), 45], Ehhez a vizsgálathoz kloralózzal és uretánnal érzéstelenített kutyákat használtunk. A vérnyomást a combcsonti artériába helyezett katéter segítségével mértük, és a felső bélfodor-artériában a véráramlást edlektromágneses véráramlásmérővel mértük. A találmány szerinti vegyületek 100 pg/ /testsúly-kg és 1000 pg/testsúly-kg adagban (a továbbiakban rövidség okáért a pg/kg vagy mg/kg jelölést használjuk) csökkentik a vérnyomást és a bélfodor-artéria ellenállását. Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása dopamin-reeeptor-serkentő szerekként, például mind a krónikus szívelégtelenség, mind a magas vérnyomás és a csökkent vizeletkiválasztással járó veseelégtelenség kezelésére. A 200—1000 mg javasolt napi dózist közelítőleg 50—500 mg vegyületet tartalmazó egységdózis-alakban célszerűen megosztva adagoljuk naponta 2-4 alkalommal. Egységdózis 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
