193248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etil-imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 193248 A találmány tárgya eljárás az 1-helyzetben 2- (N,N-dimetil-amino) -etil-csoporttal szubsztituált új imidazolszármazékok előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletííek, ahol R, jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy fenoxicsoport, melyeket adott esetben egy halogénatom, egy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport szubsztituál, R3, R4 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, x, y és z értéke 0 vagy 1, de y és z értéke nem lehet azonos. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncot jelentenek. Ha R2 jelentése fenoxi- vagy fenilcsoport, egy szubsztituenst viselhet, és a szubsztituens előnyösen para-helyzetü halogén-, mint klóratom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, mint metoxicsoport, vagy pedig fenilcsoport. A találmány körébe tartoznak e származékok savaddíciós sói, nevezetesen ásványi savak sói, mint hidrogén-halogenidek, szulfátok, foszfátok, vagy szerves savak sói, mint maleátok. citrátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, kámforszulfonátok, benzoátok és mások. A találmány természetesen magában foglalja a termékek optikailag aktív formáit is. A farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kisfokú toxicitás mellett sejtvédő hatással rendelkeznek, ami különösen alkalmassá teszi őket a gyomor-bélrendszer betegségeinek megelőző és gyógyító kezelésére. így a találmány szerint gyógyszerkészítményt is előállítunk, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy annak sóját tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt. A készítmény általában 10—50 súlyrész (I) általános képletü vegyületet és 90—40 súlyrész vivőanyagot tartalmaz. A találmány szerinti termékeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő imidazolcsoportot az 1-helyzetben 2- (N,N-dimetil-amino)-etil-halogenid-származékkal alkilezzük az 1. reakcióvázlat szerint; a (II) és a (III) általános képletü reagensben az Ri ,R2, R3, R4 és R5 szubsztituens, valamint az x. y és z index jelentése a fenti, X halogénatomot, mint klóratomot és M hidrogénatomot vagy fématomot, mint ezüstöt, nátriumot vagy káliumot jelent. A (II) általános képletü halogenidek a megfelelő amino-alkoholokból, például tionil-kloriddal állíthatók elő (»Organic Syntheses« Coll, IV. kötet, 333. oldal szerint, vagy az irodalomból ismert más alkalmas módszerekkel). Maguk a kiindulási amino-al-2 2 koholok ismert eljárásokkal állíthatók elő (például a 912.577 és 2131803 számú francia szabadalmi leírás alapján). A (Hl) általános képletü imidazolvegyüietek kereskedelmileg kaphatók, vagy ismert módszerekkel előállíthatók; így a megfelelő imidazolt fémekkel vagy a fémek hidroxidjaival, hidridjeivel, alkoholátjaival vagy amidjaikkal reagáltatjuk. A kapott (III) általános képletü származékokat izoláljuk, vagy előzetesen in situ állítjuk elő a találmány szerinti termékek előállításához használt reakcióközegben. A találmány szerinti vegyületek előállításához alkalmazott kondenzációs reakciót különböző közegekben hajthatjuk végre. — Egyfázisú rendszerben, vízmentes, közömbös oldószerben, mint halogénezett szénhidrogénekben, melyeknek mennyisége a két reagens súlyának 3—100-szorosa, előnyösen 8—15-szöröse. Ilyen oldószer a tetraklór-metán, diklór-metán, kloroform; aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol; éterek, mint dietil-éter, ciklusos éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán; adott esetben alkoxicsoportot tartalmazó alifás telített szénhidrogének, mint dimetoxi-etán, hexán, heptán; ketonok, mint aceton, metil-etil-keton; szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid; amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid, és mások. — Kétfázisú rendszerben, víz és aromás oldószer, mint benzol vagy toluol jelenlétében. A reakciót ekkor erősen lúgos közegben hajtjuk végre nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, valamint úgynevezett »fázis-transzfer« katalizátor, mint kvaterner ammóniumsó jelenlétében, amely például tetrametil-ammónium, trietií-benzil-ammónium, trimetil-oktadecil-ammónium bromidja, kloridja, hidrogén-szulfátja vagy' tetrafluor-borátja lehet, vagy pedig foszfonium-származék, mint tributil-hexadecil-foszíonium-bromid. 10—30 térfogatrész vizet használunk 100 térfogatrész szerves fázishoz. A víz és a szerves oldószer együtt a két reagens súlyának 3—100-szorosát, előnyösen 8—15-szörösét teszi ki. A katalizátort a két reagensre vonatkoztatva 0,5—5 súlyrész mennyiségben alkalmazzuk. Leggyakrabban 0,5—2 mól (III) általános képletü vegyületet használunk 1 mól (II) általános képletü vegyülethez; előnyösen a két reagenst ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. A reakciókat 20—150°C között hajtjuk végre függően a reakció típusától és a használt oldószerektől. Előnyben részesítjük a »fázis-transzfer« eljárást a kondenzációs reakcióhoz, melyhez 50—100°C hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióidő 1—10 óra, előnyösen 2—5 óra. A találmány szerinti termékeket a reakcióközegből ismert eljárásokkal, mint extrakcióval, desztillációval, kristályosítással és kromatográfiával izoláljuk. Azonosságukat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
