193231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok előállítására

193231

A táblázat adataiból látható, hogy az (1) általános képletű vegyületek jelentős antikonvulzív hatással rendelkeznek, a difenil-hidantoinnal azonos nagyságrendben védik a maximális elektrosokkal és a pentetrazollal kiváltható hátsó végtagi tónusos extenzoros görcsrohamokat. Egyszeri orális adásuk után gyorsan hatnak, hatásuk tartós; 0,5—6 óra között ED50 értékeik gyakorlatilag változatlanok. Neurotoxikus tünetek 120 mg/kg-os dózisban nem észlelhetők, toxikusságuk kedvező, így terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert, hasonló hatású vegyületeknél. Terápiás hatásminőségük a difenil-hidantoinéval megegyező, tehát elsősorban grandmal-típusú rohamokban tételezhető fel kedvező hatásuk. A difenil-hidantoinnál kedvezőbb tulajdonságuk kevésbé toxikus voltuk.

A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek, tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is.

A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik anélkül azonban, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak.

A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyrétegkromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G" (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk:

A = kloroform : metanol = 80:1 (térfogatarány)

B = kloroform

C = benzol : aceton =1:1 (térfogatarány)

A vékonyrétegkromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével, vagy ezek együttes alkalmazásával történt:

1. Ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon

2. Kezelés jódgőzzel

3. Tolidin/kálium-jodid-permet, klórozás után.

Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM-60” készüléken vettük fel.

5

A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50°C-t meg nem haladó hőmérsékleten.

A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikoris a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt. (Ezt a körülményt a szövegben (x) jellel jelöltük).

1. példa

2-Acetil-3-(2-metil-fenil)-6-metil-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion

4,96 g (20mmól) 2-acetil-3-(2-metil-fenil)-6-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-t 4,5 g (20 mmól) foszforpentaszulfiddal 100 ml vízmentes benzolban forralás közben erélyesen keverünk, mindaddig, amíg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki. Ez adott esetben 50 perc. A reakcióelegyet forrón derítjük aktív szénnel, szűrjük, bepároljuk. A maradék olajat 45 ml etilalkoholban oldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. A terméket -(-5°C-on kristályosítjuk. Az elkülönülő kristályokat szűrjük. 2,6 g kristályos terméket kapunk (49%). Op.: I67-170°C.

Tisztítás: Az előállított 2,6 g tiont 140 g Merck Kieselgel 60 (70-230 mesh) oszloptöltettel, kloroform:metanol = 80:1 térfogatarányú eluálószerrel kromatografáljuk. 1,85 g tiszta, cím szerinti végterméket nyerünk. Op.: 173-174°C. Rf(A) = 0,4.

Elemanalízis a CI3H16N202S képlet (molekulasúly: 264,34) alapján:

Számított értékek: C: 59,06%; H: 6,1%;

N: 10,59%; S: 12,12%; Talált értékek: C: 58,92%; H: 6,14%;

N: 10,38%; S: 11,95%.

ÍR (KBr) cm-1: 3200 pNH), 1645 pC = 0),

1530 (tioamid),770 (aromás).

H-NMR (CDClj) (ppm) : 1,72 d pCH-CH3),

2,12 s (-CO-ÇH3),

2,64 s (Ar-CHj),

4,68 q PÇH-CH3),

6,8 £ (-CH-Ar),

7,3 m (4H, aromás), 9,2 b1 pNH).

2-21. példa

Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket is.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4