193231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok előállítására
1 193231 Találmányunk tárgyát az (I) általános képletű, a központi idegrendszerre ható új optikailag aktív és racém tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok, valamint a hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben R1 benziloxikarbonil-, 1—5 szénatomos alkanoil-, 1—5 szénatomos tioalkanoil-csoport, adott esetben egy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, R2 adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy di- ( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy helyettesítetlen naftil-csoport, R3 hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport és R4 hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkil-csoport. A találmány szerinti tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-tion-származékok az irodalomban nem ismertek. Analóg oxo-vegyületeket a 181 586 számú magyar szabadalmi leírás ismertet. Ezen vegyületek gyógyászati hatása hasonló a találmányunk szerinti vegyületekéhez, de káros mellékhatásként mérhető neurotoxikus hatást is mutatnak. A találmányunk szerinti célvegyületek mentesek ezen mellékhatástól. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű optikailag aktív vagy racém tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — ahol R\ R2, R3 és R4 jelentése a fenti — aprotikus közegben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű optikailag aktív vagy racém a-aminooxi-tiokarbonsav-amidot — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek, előállításukat a 181 586 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alapján végeztük. Az a) eljárás gyakorlati kivitelezése során aprotikus közegként szénhidrogének, különösen aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol alkalmazhatók. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, 1/2 óra—24 óráig terjedő időtartammal. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeztével a szuszpenziót szűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradék olajat átkristályosítással illetve oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A b) eljárás gyakorlati kivitelezése során közegként célszerűen ecetsav-ecetsavanhídrid-elegyet alkalmazhatunk, ásványi sav 2 2 hozzáadásával. A kondenzációt a 181 586 számú magyar szabadalmi leírásban közöltekhez hasonló módon végezzük. A reakció szobahőmérsékleten (15—25°C) 1—2 óra időtartammal folytatható le. A reakció előrehaladását célszerűen vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, befejeztével a reakcióelegyet bepároljuk, valamely vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd szárítás után szárazra pároljuk. A végterméket az előbbi eljáráshoz hasonló módon, átkristályosítással, illetve oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az új (III) általános képletű vegyületek, ahol R1, R3, R4 jelentése a fent megadott, az (V) általános képletű a-aminooxi-karbonsav-amidokból a szakirodalomban önmagában ismert módon [J. Zabicky: „The chemistry of amides”, Interscience Publishers a division of W iley and Sons, London-New York-Sydney-Toronto (1970) és az ott idézett korábbi irodalom] állíthatók elő például úgy, hogy a megfelelő savamidból aprotikus oldószerben, célszerűen piridinben, egy (VII általános képletű nitrilt — ahol R1, R3, R^ jelentése a fent megadott — állítunk elő foszfor-oxi-kloriddal, a melyből aprotikus oldószerben (piridin) kénh drogén-addíció után nyerjük a (III) általános képletű tioamidot. Az (V) általános képletű a-aminooxi-karbonsavamidok ismert vegyületek. [Mh. Chem., 92, 725. (1961) ; Helv. Chim. Acta., 1969, 569; II. Farm. Ed. Sei., 31(3), 169. (1976)]. A találmány szerinti azon vegyületekben, amelyekben R3 és R4 jelentése eltérő, a 6-os helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém, vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a 6 0s helyzetben aszimmetria centrumot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében mind a racém, mind az optikailag aktív alakok. Az optikailag aktív vegyületek előállítása a találmány értelmében például oly módon történhet, hogy az aszimmetrikus szénatomot "tartalmazó (II) illetve (III) általános képletű vegyületet optikailag aktív alakban alkalmazzuk kiindulási vegyüleL ként, amikoris a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű végtermékhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek antikonvulzív, neuroto-x xikus és akut toxikus hatásait a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel vizsgáltuk. A vizsgálandó anyagot 2%-os vizes „Tween 80" (polioxietilén-szorbitán-monolaurát) oldatban szuszpendáltuk, és e szuszpenzíót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 30 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 120 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást. A vizsgálatokhoz 18—22 g tömegű, hím ivarú CFLP (LATI) egereket használtunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
