193212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinonok előállítására
4 193212 A. (Ili) általános képletű acil-nitrát reagenst a szokásos eljárásokkal előállíthatjuk, vagyis a megíelelő savanhidridet salétromsavval reagáltatjuk. Előnyös nitrát az acetil-nitrát. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A. példa Acetil-nitrát 50 ml 1,2-dikIór-etánt és 50 ml (0,5 mól) ecetsavanhidridet nitrogénatmoszférában, szárítócsövet használva 10°C-ra lehűtünk. A lehűtött elegyhez 0,5 ml tömény kénsavat, majd 8 ml (0,2 mól) 90 %-os salétromsavat csepegtetünk 10-15°C hőmérsékleten, 2,5 óra alatt, keverés közben. A terméket, az acetil-nitrátot izolálás nélkül használjuk fel a penicillin-észterrel végzendő reakcióban, mint az 1. példában is. B. példa Propionil-nitrát 6.5 ml (0,05 mól) propionsavanhidridhez 5 ml 1,2-diklór-etánban, nitrogénatmoszférában, szárítócsövet használva, 2 csepp tömény kénsavat adunk, majd keverés közben, 20°C belső hőmérsékleten 3 óra alatt 0,8 ml (0,02 mól) 90 %-os salétromsavat csepegtetünk hozzá. A terméket, a propionil-nitrátot izolálás nélkül használjuk fel a penicillin-észterrel végzendő reakcióban, mint a 2. példában is. 1. példa (3S,5R)-l-[2- Metil-1-metoxi-karbonil- prop-l-enil] -3-( l-(2,2,2)-triklór-etoxi-karbonil-oxi - -etil )-4-acetoxi-azetidin-2-on 43.5 g metil- (5R,6$,8R) -6- ( 1- (2,2,2) -triklór - etoxi - karbonil - oxi-etil)-penici 1 lanátot [előállítva: DiNinno és munkatársai által, J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)] 50 ml 1,2-diklór-etánban, 10-15°C hőmérsékleten, lassan az A. példa végső reakciókeverékéhez adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 15°C-on 3 órán át keverjük, majd 200 ml jég-víz keverékbe öntjük és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és 200 ml vízzel mossuk. A hideg szerves fázishoz keverés közben, 4 óra alatt lassan 50 ml trietil-amint adunk (a végső pH-érték = 10) és 3 x 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen, hexán-metiléndiklorid (1:1) keverékével kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk 87'% kitermeléssel a kiindulási penicillanátra számolva. 2. példa (3S,5R)-1-[2-Metil-l-metoxi-karbonil-prop- I - -enil] -3-( l-(2,2,2)-triklór-etoxi-karboniI-oxi - -etil)-4-propionoxi-azetidin-2-on 4,3 g metil - (5R,6S,8R) -6- ( 1 - (2,2,2) -triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil)-penicillanátot 5 ml 1,2-diklór-etánban 15°C-on lassan a 2. készítmény végső reakciókeverékéhez adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 20°C-on 4 órán át keverjük, majd 20 ml jég-víz keverékbe öntjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 20 ml vízzel mossuk. A hideg szerves fázishoz keverés közben lassan, 4 óra alatt 5 ml trietil-amint adagolunk (a végső pH-érték = = 10) és 3 x 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 30 ml 5,25 %-os nátrium-hipoklorittal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5 ml trietil-aminnal 3 órán át keverjük és 3 x 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen átszűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. A kitermelés 80 % a kiindulási penicillanátra számítva. Az (I) általános képletü vegyületekből baktériumok ellen hatásos termékeket állíthatunk elő - amint azt a fentiekben már említettük - az irodalomból ismert eljárásokkal. Egy ilyen eljárást ismertetünk röviden az alábbiakban. Az eljárást vázlatosan a [B,] és [B2] reakcióvázlat szemlélteti. Az A műveletet elvégezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G jelentése 1 - (2,2,2)-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etilcsoport, aceton és víz keverékében kálium-permanganáttal kezeljük. (Lásd: a 4 301 074 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást is.) A B műveletet az (I) általános képletű vegyületekhez a 0 110 280 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Eszerint a B műveletben az aciloxi- vagy aroiloxicsoportot az -SR5 csoporttal képviselt trifeníl-metil-tiocsoporttal kicseréljük. Ezt úgy végezhetjük, hogy a (X) általános képletü vegyületet acetonitrilben, cézium-karbonát jelenlétében trifenil-metil-tiollal reagáltatjuk, .és az így kapott (XI) általános képletű, 3S,4R sztereokémiái konfigurációjú vegyületet a szokásos módon, kromatográfiásan izoláljuk. A C műveletet úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyületet dimetil-formamidban kismennyiségü piridin és trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten allil-trimetil-szilil-keto-malonáttal reagáltatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. Az így előállított (XII) általános képletü vegyületben R3 allil-oxi-karbonilcsoport és R4 trimetil-szilil-etoxikarbonilcsoport. A D műveletet úgy végezzük, hogy a (XII) általános képletű vegyületet metilén-dikloridban oldva piridin és kevés kalcium-karbonát jelenlétében 0-5°C hőmérsékleten tionil-kloriddal kezeljük. Az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet a szokásos módon, kromatográfiásan izoláljuk. Az E műveletben a (XIII) általános képletű vegyületet egyidejűleg klórmentesítjük és a G csoport védőcsoportját eltávolítjuk, úgy, hogy a vegyületet 0°C-on cink-ecetsav reagenssel kezeljük. Az így kapott (XIV) általános képletű vegyületben G' 1-hidroxi-eti 1- csoportot jelent. Az F műveletben a (XIV) általános képletű vegyületet metanolban oldva, kismennyi-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
