193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193196 zolszulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalinszulfonil-oxi-) -csoportot. Ennek megfelelően az (I) általános képlett! vegyületek különösen az Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képlett! vegyületek és olyan (III) általános képlett! vegyületek, amelyekben X2 és X3 együttesen NH-csoportot jelentenek (ezeket a vegyületeket a továbbiakban (Illa) vegyületként jelöljük), reakciójával állítjuk elő. A (II) és (III) általános képlett! vegyületek részben ismertek. Azokat a vegyületeket, amelyek nem ismertek, az ismert vegyületek előállításával analóg módon, könnyen előállíthatjuk. Egyes (II) általános képletű vegyületek a 28 27 874 számú NSZK-beil nyilvánosságrahozatali iratból ismertek. A Ind-A-OH általános képletű alkoholokat például a megfelelő karbonsavak vagy azok észtereinek redukciójával állíthatjuk elő. Az Ind-A-Hal általános képletű vegyületeket tionil-kloriddal, bróm-hidrogénnel, foszfor-tribromiddal vagy más hasonló halogénvegyülettel való kezeléssel állíthatjuk elő. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind-A-OH általános képletű vegyületek és a megfelelő szulfonil-klorid vegyületek reagáltatásával állíthatjuk elő. Az Ind-A-J általános képletű vegyületeket, például a 3-(4-jód-butil)-indolt például kálium-jodid és a megfelelő p-toluolszulfonsav-észter reagáltatásával nyerjük. Az Ind-A-NH2 általános képletű aminokat például halogenidekből ftálimid-káliummal vagy a megfelelő nitrátból redukcióval álítjuk elő. A (Illa) általános képletű piperidin-származékokat 3-piperidon és M-Ar általános képletű fém-organikus vegyületből — a képletben M jelentése lítiumatom vagy MgHal — nyerjük és további hidrolízissel a megfelelő 3-Ar-3-hidroxi-piperidineket, valamint kívánt esetben dehidratálással a 3-Ar-3,4-dehidro-piperidineket állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket (amelyekben X2 és X3 mindegyike X és L jelentése hidrogénatom) úgy álítjuk elő, hogy 2-Ar-glutaminsav-észtereket 2-Ar-l,5-pentadiollá redukálunk, majd adott esetben a kapott terméket SOCl2-val, illetve PBr3-dal reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását az irodalomból az aminok alkilezésére ismert reakciók szerint állítjuk elő. A komponenseket oldószer jelenléte nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban megömlesztjük, de kivitelezhetjük a reakciót indifferens oldószer jelenlétében is. Erre a célja alkalmas oldószerek például a következők: szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol; ketonok, mint például aceton, butanon; alkoholok, mint például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, mint például dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek. mint például acetonitril, vagy adott esetben ezek egy3 mással vagy vízzel alkotott keveréke. A reakciónál kedvező a savmegkötőszer alkalmazása, így például alkalmazhatunk alkáli- vagy földkáli — például kálium-, nátrium- vagy kálcium-karbonátokat vagy más -sókat, szerves bázisokat, mint például trimetil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint, de alkalmazhatjuk savmegkötőszerként az. Ind-A-NH2, illetve a (Illa) általános képletű piperidin-származékok feleslegét is. A reakcióidő a reakciókörülményektől függően pár perc és 14 nap közötti idő, a reakcióhőmérséklet 0 és 150°C, általában 20 és 130°C közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben hidrogénatomok helyén egy vagy több redukálható csoport és/vagy további C-C kötés van. redukálószerrel kezelünk, előnyösen —80 és + 250°C közötti hőmérsékleten, legalább egy inert oldószer jelenlétében. Erire a célra alkalmas redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoportok például a következők: karbonil-csoport oxigénatomja, hidroxil-, arilszufonil-oxi- (például p-toluolszulfonil-oxi-), N-benzolszulfonil-, N-benzil- vagy 0-benzil-csoport. A fenti redució elvégzésére előnyösen naszcens hidrogént, vagy komplex fém-hidrideket alkalmazhatunk, továbbá eljárhatunk a Wolff-Klishner redukciós eljárás szerint is. A redukciós eljáráshoz előnyös kiindulási anyagok az (V) általános képletű vegyültek, amelyek képletében Ind’ jelentése indol-3-il-csoport, amely az 1-es helyzetben 0-alkil- vagy hid roxil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet; G jelentése -(CH2)n-lánc, amelyben egy vagy több -CH2-csoport -CO-csoporttal és/vagy egy vagy több hidrogénatom OH-csoporttal helyettesített Q1 jelentése Q vagy (b) általános képletű csoport, amelyben An jelentése egy erős sav anionja; Ar1 jelentése szubsztituálatlan, vagy egy. vagy két O-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és amely vegyületben egyidejűleg Ind’ nem lehet azonos Ind-csoporttal, G nem lehet azonos A csoporttal, Q’ nem lehet azonos Q-val és Ar’ nem lehet azonos Ar csoporttal. Az (V) általános képletű vegyületekben G előnyös jelentése -CH2CH2-CO-csoport, -(CH2)3-CO- vagy -(CH2)4-CO-csoport. Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 3-Ar’-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridinek, 3-Ar’-piperidinek vagy 3-Ar'-piridinek és (VI) általános kepletű vegyületek reakciójával. A (VI) általános képletben Ind’, G és X jelentése a fentiek szerinti. A reakció körülményei azonosak a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál leírtakkal. Az (V) általános képletű savamidokat a (G = -(CH2)n-i-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
