193189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
193189 191 °C) 600 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd 80°C-on, 5 bar hidrogénnyomáson 12 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és 51,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 89,1 %). Olvadáspontja: 160—161 °C. b. ) 7-Brótn- és 9-bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 7,4 g (0,04 mól) 8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 100 ml 80%-os ecetsavval készült oldatába 3—5°C-on, keverés közben becsepegtetjük 6,4 g = 2,03 ml (0,04 mól) brómnak 10 ml jégecettel készített oldatát. 15 perc múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kálium-karbonáttal semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott izomerelegyet kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan szétválasztva (eluálószer: etil-acetát) kapunk 5,7 g 9-bróm-izomert (kitermelés: 52,8%), [R-spektrum 3400 cm-1 (NH) (diklór-metán) : 1660 cm-1 (C = 0) és 4.1 g 7-bróm-izomert (kitermelés: 38%) IR-spektrum 3200 cm-1 (NH) (kálium-bromid) : 1665 cm-1 (C = 0) c. ) l-(7-Bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro -2H-3-benzazepin-2-on-3-it ) -3-klór-propán 1,35 g (5 mól) 7-bróm-8-metoxi-1,3,4,'5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 15 ml dimetil-szulioxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g (5,5 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót, és fél óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 10 percig 35—40°C-on keverjük. Az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 0,79 g (5,5 mól) l-bróm-3-klór-propán 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Végül szobahőmérsékleten 2 óra hosz szat keverjük, jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A diklór-me iános extraktumokat vízzel többször mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon, etil-acetát eluálószerrel, kromatográfiásan tisztítva 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 12%). Olvadáspontja: 119—120°C, D példa 7-Nitro-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 765 mg (4 mól) 8-metoxi-l,3,4,5-Íetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont keverés közben, 3— 5uC-on apránként beadagolunk 15 ml koncentrált és 1,5 ml füstölgő salétromsav elegyébe. További hűtés közben a reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük, jeges vízbe öntjük, kálium-karbonáttal a savasságát letompítjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A megfelelő 9-nitro-izomertőI és a 7,9-dinitrovegyülettől vaió elválasztásra a sárga csapadékot etil-acetát eluálószerrel, kovasav 13 géllel töltött oszlopon tisztítva 400 mg cím szerinti vegvületet kapunk (kitermelés: 42,3%). Olvadáspontja: 204—205°C (bomlik). Példák a végtermékek előállítására: 1. p é 1 d a l-(7,8-Dimetoxi-I,3,4,5-tetrahidro-2H -3- benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil) -amino j-propán-hidroklorid a. ) l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5 - tetrahidro - 2H -3- -benzazepin-2-on-3-il) -3-klór-propán 1,1 g (0,005 mól) 7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadunk 0,67 g (0,006 mól) kálium-terc-butilátot. A kapott szuszpenziót jeges vízzel való hűtés közben 10 perc múlva becsepegtetjük 0,64 ml (0,006 mól) 1-bróm-3-klór-propánnak és 10 ml dimetil-szulfoxidnak az elegyébe. A reakcióelegyet egy óra múlva vízbe öntjük. Rövid idő múlva a kivált ragadós anyag kristályosodni kezd. A csapadékot leszívatjuk, acetonban oldjuk, vízzel újból kicsapjuk, leszívatjuk, szárítjuk, és 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 50,0 %). Olvadáspontja: 84—85°C. b. ) l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5- tetrahidro - 2H -3- -benzazepin-2-on-3-il)-3-/N-metil- N - (3-(3,4- -dimetoxi-f enil)-propil)-amino j-propán-hidroklorid 5,55 g (0,0186 mól) 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5- -tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) - 3-klórpropán, 2,6 ml (0,0886 mól) trietil-amin és 3,9 g (0,0186 mól) N-metil-3-(3,4-dimetoxi-íenil)-propil-amin elegyét 4 óra hosszat 85°C-on melegítjük, majd lehűtjük, és diklór-metán/víz elegyében oldjuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel mégegyszer extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot kovasavgélen, diklór-metán + 3 % etano! eluálószerrel tisztítjuk. A kapott olajos maradékot acetonban oldjuk, majd éteres hidrogén-klorid hozzáadására 3,45 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 36,6%). Olvadáspontja: 220—221 °C. 2. példa 1 -(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- /N-metil-N- (2-jenil-etil)-amino ]-propán-dihidroklorid Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-iI)-3-klór-propán N-metil-2-feni!-etil-aminnal való reakciójával. Kitermelés: 43,2 %. Olvadáspontja: 165°C (bomlik). 3. példa 1 - (l,3,4,5-Tetrahidro-2H -3-benzazepin-2-on-3- -il) -3- [N-metil-N -(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil) - -amino l-propán-hidroklorid 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
