193189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
193189 Ri, R2 és E jelentése a fenti, és W védett hidroxicsoportot, például acetoxi-, benzoil-oxi- vagy 4-nitro-benzoil-oxicsoportot jelent — majd alkálifém-cianiddal való reakciójával, a W csoportnak megfelelő eliminálódó csoporttá, így klór-, bróm- vagy jódatommá, metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoporttá való átalakításával, és végül (VII) általános képletű aminnal való reakciójával — a képletben R3—Re és G jelentése a fenti — és adott esetben az ezt követő hidrolízissel és/vagy észterezéssel vagy amidálással. Mint azt már említettük, az (I) általános képletű, új vegyületeknek és szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, főleg hosszantartó szívritmus csökkentő hatásúak, valamint a szív oxigénigényét csökkentő hatásúak, csekély mellékhatások, például csekély antimuszkarin hatás mellett. Például a következő vegyületeket vizsgáltuk biológiai tulajdonságaikra nézve: A = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (3- -(3,4-dimetoxi-fenil) - propil) - amino]-propán-hidroklorid, B == 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-tion-3-il) -N - [N- metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil) - etil) - amino]-propán, C = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N- (2- -hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-aminő] -propán, D = l-(l-Hidroxi-7,8- dimetoxi -1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil)-amino] -propán, E = 1 - (7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro -2H-3- -benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (2-9- (4-amino-3-nitro - fenil) - etil) -amino] - -propán-hidroklorid, F = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N - (4-- (4-dimetil-amino-fenil)-butil) -amino] - -propán-hidrobromid, G = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (2- -fenil-etil)-amino] - propán - dihidroklorid, H = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N- (5-- (3,4- dimetoxi - fenil) - pentil) - amino]-propán-hidroklorid és I = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H 3- -benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N-(3-- (4-amino-3,5-diklór-íenil) -propil)-aminő] -propán a következő vegyülettel összehasonlítva: K = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-5H-2- -benzazepin-l-on-2-il)-3- [N-metil-N-(2- -(3,4-dimetoxi-fenil) -etil) - amino] -pro pán-hidroklorid. Patkányok szívritmusára gyakorolt hatás: A vizsgálandó vegyületeknek a szívritmusra gyakorolt hatását dózisonként két, 250— 300 g átlagos testsúlyú patkányon tanulmányoztuk. A kísérlethez a patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg i. p. és 20 mg/kg s. c.) narkotizáltuk. A vizsgálandó vegyületek vizes oldatát a Vena jugularis-ba injekcióztuk (0,1 ml/100 g). A vérnyomást az egyik nyaki verőérbe (Artéria carotis) bekötött kanül segítségével mértük, és a szívritmust tűelektródából levezetett EKG-jel formájában regisztráltuk (II. vagy III. levezetés). A kontrollperiódusban az állatok szívritmusa 350 és 400 szívösszehúzódás/perc között volt. A következő táblázat mutatja a talált értékeket: 10 5 10 15 20 25 30 35 40 Hatóanyag Dózis mg/kg Szívritmus csökkenés ( /perc) a hatóanyag bea perccel A 5,0- 183 2,5- 85 1,0- 51 B 5,0- 255 2,5- 134 1,0- 73 C 5,0- 173 2,5- 137 D 5,0- 117 2,5- 73 1,0- 83 E 5,0- 130 F 5,0- 123 2,5- 91 1,0- 94 7
