193162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás norszkopin előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) képlett! új norszkopin és savaddíciós sói előállítására. A norszkopin például a (II) általános képletű új 6,11-dihidro-dibenzo [b,e] tiepin-11- -N-alkil-norszkopin-éterek előállításának értékes közbülső terméke; a (II) általános képletben R 1 —10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot és J farmakológiailag elviselhető aniont, például halogénatomot vagy egy szerves szulfonsav maradékát jelenti. Ezek a vegyületek értékes gyógyszer-hatóanyagok jól kiegyensúlyozott arányú antikolinerg és antihisztamin-hatással, s ezért kiváló broncholitikumok. Leírásuk a P 32 11 185.1 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban található. A norszkopint úgy alakíthatjuk át (II) általános képletű norszkopin-éterekké, hogy először — például alkil-halogeniddel végrehajtott szokásos N-alkilezéssel — (III) általános képletű N-alkil-norszkopint — R a fen ti jelentésű — állítunk elő; ezt azután (IV) általános képletű vegyülettel — X könnyen lehasítható csoportot, például halogénatomot jelent — reagáltatva (V) általános képletű vegyületet — R a fenti jelentésű —- kapunk, és ezt a vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel — R és X a fenti jelentésüek — reagáltatva jutunk a (II) általános képletű kvaterner sóhoz. A (II) általános képletű vegyületekké való továbbfeldoigozás részletesebb körülményeit a P32 11 185.1 számú német szövetségi köztársaság nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik. A norszkopin előállítására norszkopolamint,' illetve sóját oldószerben megfelelő alkálifém-bór-hidriddel-előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten — reagáltatjuk. Különösen előnyös a nátrium-bór-hidrid (NaBH4). A fenti reakció oldószeréül elsősorban etanol alkalmas; a nagyobb szénatomszámú alkoholok és más szerves oldószerek, például éterek kevésbé előnyösek erre a célra, mivel ezekben a kiindulási vegyületként célszerűen használt norszkopolamin-sók nehezen oldódnak. A metanol ugyancsak kevéssé alkalmas._oldószerüi,mivel például a nátrium-bór-hidridet már 0°C-on gyorsan elbontja, és ezért ennek a vegyszernek a mennyiségét fölöslegesen növelni kell. A hidrogenolizis vízben is végrehajtható, ha például a pH-t körülbelül 6—7 értékre állítjuk be. A norszkopin azonban víztől nehezebben különithető el, mint etanoltól. A kiindulási vegyületként alkalmazott norszkopolamin előállítását az 1 670 257 és I 670 258 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratok ismertetik. A következő példa a találmány szerinti eljárást mutatja be, korlátozás szándéka nélkül. Példa Norszkopin, illetve norszkopin-hidroklorid 32,6 g (0,1 mól) norszkopolamin-hidrokloridot 350 ml etanolban szuszpendálunk, és 20°C-on, állandó keverés közben hat részben, 20 perces időközökben 3,78 g (0,1 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, ez alatt az idő alatt a hidrogenolizis befejeződik. Ezután -5 — -10°C-on nitrogénatmoszférában hidrogén-klorid gázt vezetünk a reakcióelegybe a közeg savassá válásáig, majd az oldatot 1,5 liter éterrel hidrogén-klorid mentesre mossuk. A szárítás után finomra eldörzsölt kristályokat 2 liter metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót forrásig hevítjük, és a forró metilén-kloridba a bázis megkötésére teljes átalakulásig ammóniát vezetünk. A szerves sók leválasztása után a metilén-kloridot csökkentett nyomáson, 30°C-on ledesztilláljuk. A norszkopin színtelen kristályokat alkot. Olvadáspontja 198—202°C (bomlik). Kitermelés: 12,0 g (85,7%). A hidrokloridot a szokásos módon állíthatjuk elő. Az etanolból kikristályosodó anyag olvadáspontja 292—293°C (bomlik), átalakulási pontja körülbelül 205°C. A vegyületet elemanalizi.ssel és színképelemzéssel azonosítottuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű norszkopin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy norszkopolamint, illetve savaddíciós sóját oldószerben alkálifém-bór-hidriddel hidrogenolitikusan elbontjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót nátrium-bór-hidriddel, szobahőmérsékleten, etanolban hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
