193161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-alkil-norszkopinok előállítására
193161 ... 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új N-alkil-norszkopinok és savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben R 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű N-alkil-norszkopinok például a (II) általános képletű új dibenzo [b,e] tiepin - 11 - N-alkil- norszkopin-éterek előállításának értékes közbülső termékei. A (II) általános képletben R 2—6 szénatomos egyenes vagy.elágazó szénláncú alkilcsoportot és X(^ farmakológiailag elviselhető aniont, például halogénatomot vagy egy szerves szulfonsav maradékát jelenti. A (II) általános képletű vegyületek értékes gyógyszer-hatóanyagok, jól kiegyensúlyozott antikolinerg és antihisztamin-hatással, ennélfogva kiválóan alkalmasak görcsök és obstrukciós légúti megbetegedések kezelésére. Leírásuk a P 32 II 185.1 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban található. A (II) általános képletű N-alkil-norszkopin-éterek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben X könnyen lehasitható csoportot, például halogénatomot Jelent -, és a kapott (IV) általános képletű tercier vegyületet — R a fénti jelentésű — (V) általános képletű vegyülettel — R és X a fenti jelentésűek — reagáltatva kapjuk a (II) általános képletű vegyületet. Az (I) általános képletű N-alkil-norszkopinok továbbfeldolgozásának közelebbi körülményei a már említett P 32 11 185.1 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű N-alkil-norszkopolamint — R a fenti jelentésű — vagy savaddíciós sóját oldószerben, alkáliíém-bór-hidriddel, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk. E célra elsősorban a nátrium-bór-hidrid (NaBH4) alkalmas. A fenti reakció oldószeréül elsősorban etanol alkalmas. Ennél nagyobb szénatomszámú alkoholok és egyéb szerves oldószerek — például éterek — kevésbé előnyösek, mivel bennük a célszerűen só alakban használt (VI) általános képletű kiindulási vegyületek nehezen oldódnak. A metanol ugyancsak kevésbé alkalmas oldószer, mert például a nátrium-bór-hidridet már 0°C-on nagyon gyorsan elbontja, és ezért ezt a vegyszert feleslegesen nagy mennyiségben kell alkalmazni. A (VI) általános képletű vegyületek hidrogenolizise vízben is végrehajtható, ha például a pH-t 6—7 értéken tartjuk. Vízből azonban az N-alkil-norszkopinok nehezebben különíthetők el, mint etanolból. A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű N-alkil-norszkopolaminok előállítását az 1 670 048 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat ismerteti. 2 2 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, korlátozás szándéka nélkül. 1. példa N-Izopropil-norszkopin és hidrokloridja 36.8 g (0,1 mól) N-izopropil-norszkopolamin-hidrokloridot 370 ml etanolban szuszpendálunk, és 20°C állandó keverés közben hat részben, 15 perces időközökben 3,78 g (0,1 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 12 óra hosszat állni hagyjuk, ez alatt az idő alatt a hidrogenolizis befejeződik.Ekkor a reakcióelegybe -5 —10°C-on nitrogénatmoszférában hidrogén-klorid gázt vezetünk a közeg savassá válásáig, majd az oldatot 1,5 liter éterrel hidrogén-klorid mentesre mossuk. A szárítás után finomra eldörzsölt kristályokat 2 liter metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót forrásig melegítjük, és a forrásban levő metilén-kloridba a bázis megkötésére a teljes átalakulásig ammóniát vezetünk. A szerves sók leválasztása után a metilén-kloridot csökkentett nyomáson 30°C ledesztilláljuk. A ciklohexánból átkristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 118—119,5°C. Kitermelés 15,8 g (86,2%). A hidrokloridot a szokásos módon állíthatjuk elő. Etanolból való átkristályosítás után színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 255°C (bomlik); átalakulási pontja körülbelül 230°C. A vegyületet elemanalizissel és színképelemzéssel azonosítottuk. 2. példa N-Etil-norszkopin-hidroklorid 35,4 g (0,1 mól) N-etil-norszkopolamin-hidrokloridot 350 ml etanolban szuszpendálunk, és 20°C-on, folyamatos keverés közben, hat részben, 20 perces időközökben 3,78 g (0,1 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Ezután az 1. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el. Az etanolos oldatból éterrel való túltelités hatására színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 139—141°C (bomlik). 3. példa N—n—Propil-norszkopin-hidroklorid 36.8 g (0,1 mól) N-n - propil - norszkopolaminból 3,78 g (0,1 mól) nátrium-bór- hidríddel áz 1. példával analóg módon eljárva etanolban előállítjuk a cím szerinti vegyületet. Etanol-éter elegyből átkristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadás pontja 141 —141,5°C (bomlik). 4. példa N-n-Butil-norszkopin-hidroklorid 38,2 g (0,1 mól) N-n-butil-norszkopolaminból 3,78 g (0.1 mól) nátrium -bór - hidriddel, az 1. példával analóg módon eljárva, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
