193140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok előállítására
193140 1 A találmány az (I) általános képletíí ergo lin-származékok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben C9 — C10 jelentése szén-szén egyszeres kötés, vagy egy szén-szén kettős kötés, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R8 jelentése a- vagy ß al 1 ású metilcsoport, hidroxi-metil-csoport, metoxi-karbonil-csoport, ureidocsoport vagy N,N-dietil-ureidocsoport, R jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport. A találmány szerinti új eljárással az (1) általános képletíí vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletíí 2,3-dihidro-ergolin-származékot, ahol C9=C10 jelölés, valamint R6, R8 és R jelentése a fentiekben megadott, emellett a 3-helyzetben lévő hidrogén a- vagy ß-helyzetben lehet, egy elektrofil reagenssel és egy bázissal reagáltatunk valamilyen apoláris oldószerben, -70°C és 30°C hőmérsékleti határok között. A találmány szerint előállítható (I) általános képletíí vegyületek vagy magukban is biológiailag hatásosak, vagy azokat értékes gyógyszerhatóanyagok előállításához köztitermékként lehet hasznosítani, lásd például a 33 09 493 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratot, amelynek 7. példája szerint a 3-(9,10 didehidro-6- -metil- 14-nitro-8a-ergolinil) -1,1 - diet il - ka r bamidot 30%-os hozammal állítják elő barnakővel való reagáltatással. A találmányunk szerinti új eljárással az elért hozam 72%-os (2. példa) Az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott 1-4 szénatomos alkilcsoport meghatározás egy rövidszénláncú alkilcsoportot, mint pl. metilcsoportot, etilcsoportot, n-propilcsoportot, izopropilcsoportot, n-butilcsoportot, szek-butil-csoportot vagy terc-butil-csoportot jelent. Az R helyettesítő az ergolinmolekula 12-, 13- vagy 14-helyzetében lehet. Ismert tény, hogy a 2,3-dihidro-ergolinokban mangán-dioxiddal (barnakővel) ki lehet alakítani egy 2,3-helyzetíí kettős kötést (lásd például a 26 01 473 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratot). A barnakővel végzett dehidrogénezésnek azonban az a hátránya, hogy az elért kitermelés gyakran nem kielégítő mértékű és hogy a barnakő minőségének változó volta miatt a kitermelés — különösen nagyobb sarzs esetén — nem reprodukálható. A találmány célkitűzése az volt, hogy olyan eljárást biztosítson ergolin-származékoknak 2,3-dihidro-ergolinokbó! történő előállítására, amely a kívánt ergolin-származékot jó kitermeléssel szolgáltatja. Azt találtuk, hogy a találmány célkitűzése, vagyis a dehidrogénezés, igen egyszerűen megoldható elektrofil reagenseknek egy bázis jelenlétében valamilyen apoláris oldószerben történő alkalmazásával. 2 2 Elektrofil reagensek például a következők lehetnek: halogénezőszerek, mint pl. a butil-hipoklorit, az N-klór-szukcinimid, az N-bróm-szukcinimid, a pirrolidon-hidroperbromid és az N-jód-szukcinimid, továbbá a dimetil-metil-tio-szulfónium-tetrafluoro-borát, valamint a tozil-klorid. Apoláris oldószerként használhatunk például valamilyen étert, így tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt, továbbá halogénezett szénhidrogéneket, mint pl. metilén-dikloridot vagy kloroformot, valamint aromás szénhidrogéneket, példával okáért benzolt vagy toluolt. A poláris oldószerek, így az acetonitril, a nitro-metán vagy a dimetil-formamid alkalmasak ugyan a találmány szerinti eljárás megvalósításához, de alkalmazásuk nem előnyös. Bázisként például a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, valamint a tercier aminokat, így pl. a trietil - amint vagy a dimetil-anilint nevezzük meg. önmagában véve nem volt előre látható és várható, hogy a találmány szerinti eljárás lefolyása az előbbiekben ismertetett módon fog végbemenni. Kawase munkáiból [M. Kawase és szerzőtársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984) 1401] ismert, hogy indolinoknak indolokká történő dehidrogénezési reakciójánál melyet az elektrofil tulajdonságú tere-buti 1 - -hipoklorittal végeznek, csak akkor érnek el elfogadható kitermelést, ha az első lépésben az N-klórozást valamilyen apoláris oldószerben végzik,és ezt követően a hidrogén-halogenid lehasítására irányuló második lépésben egy poláris aprotikus oldószert, így például dimetil-formamidot adnak a reakcióelegyhez. A találmány szerinti eljárásnál azonban nem lép fel az indolinból keletkezett indo! halogéneződéséhez hasonló reakció, ami az ismert eljárásnál bekövetkezik és zavarokat okoz. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a 2,3-dihidro-ergo! int és a bázist feloldjuk az apoláris oldószerben, majd az oldatot adott esetben lehűtjük és lassan hozzáadagoljuk az elektrofil reagenst. A reakció 10—100 perc leforgása alatt befejeződik. Ezt követően a reakcióelegyet extrakcióval, kristályosítással és/vagy kromatografálással feldolgozzuk, illetőleg tisztítjuk a terméket. A reakciót-70°-tól 30°C-ig terjedő hőmérsékleti határok között végezzük. Nagyon célszerű, ha az eljárás során valamilyen védőgáz-atmoszféra alatt dolgozunk. Az alkalmazott bázis mennyisége 1,5—10 mólekvivalens, míg az elektrofil reagens menynyisége 1,0—5 mólekvivalens, mind a két esetben a 2,3-dihidro-ergolinra számítva. A felhasznált kiindulási anyagok önmagukban véve ismertek (lásd például a DE OS 33 09 493 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratot), vagy azokat ugyancsak önmagukban véve ismert módszerek segítségével elő lehet állítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
