193129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izomermentws ergolin-vegyületek előállítására
193129 A találmány tárgya új eljárás inin-típusú-izomerektől mentes (balraforgató) — ergolin-vázas vegyületek előállítására, ergolin-vázas vegyületek hidrogén-gázzal oldószerben végzett katalitikus hidrogénezése útján. Az ergolén-vázas vegyületek a gyógyászatban hosszú ideje használatosak.Az utóbbi években azonban például a lizergsav-származékoknál nem kívánatos mellékhatásokat (elsősorban központi idegrendszeri hatásokat) derítettek fel. Ugyanakkor kimutatták, hogy a D-gyürűben levő kettős kötés hidrogénezésével a mellékhatások lényegesen enyhíthetők. Fontos feladat tehát az ergolén-váz 9,10-telítetlen kötésének hidrogénezése, különösen a gyógyászatilag értékes ergolin-vázas vegyületek szintéziséhez alapvegyületként használható dihidro-lizergsavak, illetve igen magas tisztaságú, gyógyszerkészítményben felhasználható ergot-alkaloidok előállítása céljából. Ismert viszont az is, hogy a fermentációs úton vagy az anyarozs-drogból kapott nyers alkaloidkeverék jelentős mennyiségű biológiailag inaktív (jobbraforgató) C8-epimereket is tartalmaz, melyek eltávolítása vagy átalakítása nem egyszerű feladat. Az irodalomban a lizergsav 9,10-dihidro-lizergsavvá történő közvetlen hidrogénezésére kevés megoldás ismert, az ismert eljárások túlnyomó többsége valamely lizergsav-származék (elsősorban anyarozs-alkaloid) hidrogénezésével, majd hidrolízisével nyeri a dihidro - lizergsavat. Ismert továbbá a 161 090 sz. magyar szabadalmi leírás, mely szerint közvetlenül végzik a lizergsav hidrogénezését: folyékony ammóniában —50°C körüli hőmérsékleten alkálifém és protondonor segítségével 90%-os hozammal kapnak 9,10- -dihidro-lizergsavat. Csehszlovák szerzők (Pharmazie 26, 740 (1971)) dihidro-lizergsavakat és észtereket víz-ammónia oldalban Raney-nikkel katalizátorral 60—65°C-on, 60— 65 atm nyomáson 0,5 g-os méretben 2 órán keresztül végzett hidrogénezéssel, szintén 90%-os hozammal nyernek. Az eljárások hátránya az alacsony hőmérséklet okozta technikai nehézségek, illetve a magas nyomású berendezés technológiai hátrányai és magas költsége. A természetes anyarozs-alkaloidok — melyek lizergsavnak tripeptidekkel alkotott savamidjai — hidrogénezésére több eljárás ismert. A 129 061 sz. magyár szabadalmi leírás szerint a redukciót hidrogéngázzal csontszenes palládium jelenlétében 20—30 atmoszféra nyomáson végzik. Az eljárás hátránya, hogy csak nagytisztaságú alkaloidot használhatnak kiindulási anyagként, és a redukciót nyomás alatti berendezésben kell megvalósítani. A reakció így is igen hosszú időt (24—80 óra) igényel. Az eljárás további hátránya, hogy a kitermelések ingadozók és alacsonyak (60—80%). A 192 546 sz. osztrák szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint az eddig ismertetett hátrányokat.bárium-szulfát hordozóra fell 2 vitt palládium katalizátor alkalmazásával kívánják kiküszöbölni. Az eljárást azonban itt is csak kifogástalan tisztaságú (gyógyszerkönyvi minőségű) kiindulási anyagból lehet megfelelő kitermeléssel megvalósítani. Jól ismert a szakirodalomból, hogy a természetes anyarozs-alkaloidok ilyen igényű tisztítása igen nagy (35—50%-os) veszteséggel jár. Az eljárás további hátránya, hogy a felhasznált oldószerelegyben a 6 órás hidrogénezési reakció alatt az alkaloidok epimerizálódnak, így az eljárással kapott termék nem egységes, és gyógyszerkészítés céljára csak újabb kellő mértékű tisztítás után alkalmas. A hidrogénezett anyarozs-alkaloid-sók közül csak a dihidro-ergotamin-tartarát előállítását ismertetik. A 205 676 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint az ergotamin-bázis hidrogénezését hordozóra felvitt palládium katalizátor jelenlétében dioxános és jégecetes oldatban végzik. A példában leírt hosszadalmas izolálási eljárás után mindösszes 72—75%-os kitermeléssel kapják a dihidro-ergotamin bázist. A 167 606 sz. magyar szabadalmi leírás értelmében az előbbi katalitikus hidrogénező eljárásoktól eltérő módon folyékony ammóniában nátriummal és protondonorral végzik az anyarozs-alkaloidok redukcióját, ez a reakció szennyező anyagok jelenlétében is lejátszódik. Az eljárás hátránya azonban, hogy a redukció során olyan színező anyag keletkezik, amely miatt a hidrogénezett anyarozsalkaloid-bázis izolálására és tisztítására van szükség. így a gyógyászati célra alkalmas minőségű termék csak két lépésben, tehát veszteségekkel állítható elő. A 174 577 sz. magyar szabadalmi leírás megkísérel általános módszert adni a természetes eredetű ergolén-vázas vegyületek hidrogénezésére. Az eljárás szerint rövid szénláncú alkanolos oldatban 1—2 atmoszféra nyomáson 0,5—3 órán át végzik a katalitikus hidrogénezést, majd az oldatban azonnal savaddíciós sót képeznek. Az eljárás olyan szempontból jelent hátrányt, hogy a kiindulási anyagként szinte mindig jelenlévő kedvezőtlen epimer a termékben is, mint dihidro-inin megjelenik. így — bár az alkaloid teljes kihozatal kedvező — dihidro-inin-származéktól külön manipulációs, tisztítási lépésekkel kell megszabadulni. Az eddig ismert hidrogénçzési eljárások közös hátrányaként összefoglalva megállapíthatjuk, hogy még elfogadható hozam mai végzett hidrogénezési művelet esetén is — az összes műveleti lépések figyelembevételével — csak jelentős veszteséggel alkalmasak gyógyszer-minőségű vegyületek előállítására. A technika jelenlegi állása szerint tehát természetes eredetű ergolén-vázas vegyület csak tisztított állapotban hidrogénezhető katalitikus úton. Szennyezett kiindulási vegyü-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
