193127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-származékok előállítására
193127 4 négyszénatomszámú alkánkarbonsav és megfelelően alkalmazható hidrogénhalogenid keverékével reagáltatjuk, magas hőmérsékleten és a spiro-oxazolidin-5-on-vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű aminosav hidrogénhalogenid-sójává hidrolizáljuk; 4) a (IV) általános képletű 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavat vagy (2R)-4-amíno-6-fluor-2-metil-kromán-4-karbonsavat hidrogénhalogeniddel képzett sója formájában tionilklorid és megfelelő kisszénatomszámú alkanol segítségével észterré alakítjuk, a reakcióelegyet meglúgosítjuk és az (V) általános képletű, ahol R” jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, racém közbenső metil- vagy etilésztert nyerjük. 5) az (V) általános képletű közbenső racém észtert a-kimotripszin segítségével rezolváljuk és a (VI) általános képletű (S)-metil - vagy (S)-etil-észtert kapjuk; 6) a (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etil-észtert savas közegben alkálifém-cianáttal reagáltatjuk és az aminosav-észtert a kívánt (VII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom (szorbinil) vagy metilcsoport, /(2R) -metil - szorbinil/, spiro-hidantoinvegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás során azok az előnyös (III) általános képletű spiro-oxazolidin-5-on vegyületek, amelyekben az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R’ jelentése benzoil-csoport vagy acetil-csoport, mint például a 6-fIuor-2',-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin] -5’-on és a 6-fluor-2 (R) -metil-2’-fenil-spiro [kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on. Előnyös (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek a metil- és etilészterek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R" jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, mint például a metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát, az (S) -metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát, a metil-4-amino-6-fluor-(2R)-metil-kromán-4-karboxilát és a (4S)(2R)-metil-4-amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxilát. A találmány szerinti eljárásban a (4S)-6- -fluor-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-diont (szorbinilt) és ennek (2R)-metil-származékát (a 2-metil-szorbinilt) könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból új, hatlépéses eljárással a fent megadott reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A találmány’ szerinti eljárás hatlépéses szintézisének első lépésében a megfelelő (I) általános képletű kis szénatomszámú ß- (4-fluor-fenoxi) -alkilhalogenidet N-benzoil-a-hidroxi-glicin vagy N-(kisszénatomszámú alkanoil)-a-hidroxi - glicin segítségével a korábban leírtak szerinti savas reakcióközegben kondenzáljuk és amidoalkilezéssel a (II) általános képletű 2-amidoalkilezett terméket állítjuk elő. A savas reakcióközeg metánszulfonsav, kénsav és kénsav, valamint ecetsav keveréke (például 10-50%-os kénsavat tartal3 mazó ecetsav) lehet. Előnyösen 50:50 súlyarányú 98%-os kénsav és jégecet keverékét alkalmazhatjuk oldószerként, amely költségét, a reakció termelését és a termék tisztaságát tekintve is előnyös. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de például körülbelül 10-40°C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérséklet körüli (körülbelül 20°C körüli) hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció időtartama általában körülbelül 2- 48 óra. Az (I) általános képletű vegyület és az N-szubsztituált-glicin mólaránya a reakció szempontjából nem döntő befolyású, de annak értéke általában körülbelül 1,2:1,0, illetve 1,0-1,5 közötti. A kondenzációs reakció befejeződése után az amidoalkilezett termék a reakcióelegyből könnyen izolálható a szokásosan alkalmazott eljárások, például a reakcióelegy jégre vagy jeges vízbe öntése és a csapadékként kiváló termék leszűrése segítségével. A második szintézis lépésben a (II) általános' képletű aminoalkilezett vegyület dehidratálását és spiroalkilezését, így a kívánt (III) általános képletű spiroalkilezett azlakton-vegyület előállítását hajtjuk végre. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel és bázissal reagáltatjuk, vagy egymást követően, vagy egyidejűleg végrehajtott reakcióban. A reakciólépésben előnyösen alkalmazható dehidratálószer egy kis, maximálisan négy szénatomszámú alkánkarbonsavból képzett savanhidrid, mint például az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid és hasonlók, vagy egy karbodiimid, mint például a diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbodiimidazol vagy l-ciklohexiI-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid a metil-p-toluolszulfonát és hasonlók. Az alkalmazott bázis szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen egy tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin lehet, amely a közbenső (nem izolált) azlaktont intramolekuláris alkilezéssel (a HX csoport elvonása segítségével), a kívánt spiroalkilezett termékké alakítja. Általában először a (II) általános képletű amidoalkilezett származékot és a dehidratálószert aprotikus oldószerben, körülbelül szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, amely előnyösen körülbelül 20°C és 100°C közötti érték, reagáltatjuk egymással. Előnyösen alkalmazható aprotikus oldószerek a ciklikus éterek, mint például a dioxán, és a tetrahidrofurán, a kisszénatomszámú alkil-ketonok, mint például az aceton és a metil-etil-keton, a halogénezett szénhidrogének, mint például a díklórmetán és a diklóretán, a kisszénatomszámú alkánmonokarbonsavak, kis, 1-4 szénatomszámú, alkoholokkal képzett észterei, mint például az etilacetát, a kisszénatomszámú alkánmonokarbonsavakból képzett kis 1-4 szénatomszámú N,N-dialkilamidok, mint például a dimetilformamid, a dietilformamid és a dietilacetamid, és hasonlók és az acetonitril. Ezután a közbenső termék 5 10 t5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
