193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 3.1— 4,6 (5H, m,-CH2-^,=N-CH2-ÍH-S-), 5,43 (1H, m,=N-CH-Í=0), 7,5—8,4 (11H, m, naftil-protonok, ftaloil-protonok). 39 (f) : a- [2- (2-Naftil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészíer 4,15 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepint a 36. példa (F) lépésében ismertetett módon bróm-ecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. így 3,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 208— 209,5°C olvadáspontú kristályos csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,47 (9H, s, terc-butil), 2,9—4,85 (7H, m, =N-CH2-CH(naftil)-S-CH2,=N-CH-CO), 7,3—8,0(11H, m, naftil-protonok, ftaloil-protonok). 39 (g) : a- [6-Amino-2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 3.25 g, a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított a- [2-(2-naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 36. példa (g) lépésében ismertetett módon metil-hidrazinnal reagáltatunk a ftaloilcsoport eltávolítása céljából. így 2,6 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf por formájában. NMR-spektrum (CDCl3) delta ppm: 1.46 (9H, s, terc-butil), 2.26 (2H, s,-NH2), 2,45—4,75 (8H, m, a tiazepingyűrű protonjai, ==N-CH2-CO), 7.2— 7,9 (11H, m, naftil-protonok, ftaloil-protonok). 39(h) : a- [6- (l-Etoxikarbonil-3-íenil-propil-amino) -2-(2-naftil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (59. vegyület) 0,85 g, a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított a-[6-amino-2-(2-naftil)-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 36. példa (h) lépésében ismertetett módon 1,08 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etilészterrel N-alkilezűnk. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:30 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor kétféle izomert, az „A” és a „B" izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapjuk. Először az „A" izomer eluálódik, 0,47 g mennyiségben,olajos anyagot adva. NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm: 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 1.47 (9H, s, terc-butil), 1,7—2,2 (2H, m, PhCH2CHj), 55 2.4— 4,6 (12H, m, PhCH2CH2-ÍH-hJH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-ÓO), 4,14 (2H, q, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 7.20 (5H, s, fenil-protonok), 7.1— 7,9 (7H, m, naftil-protonok). Másodszorra a „B" izomer eluálódik,0,50 g mennyiségben,olajos anyagot adva. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 1,47 (9H, s, terc-butil), 1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2), I I 2.5— 4,6 (12H, PhCH2CH2-CH-NH, a tiaze-I pingyűrű protonjai,=N-CH2-CO), 4,16 (2H, q, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 7.20 (5H, s, fenil-protonok), 7.1— 7,9 (7H, m, naftil-protonok). 40. példa a- [6- ( l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminő) -2- (2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav (54. vegyület) 0,47 g, a 39. példa (h) lépésében ismertetett módon előállított „B" izomer formájú a- [6- ( 1- -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2- (2-naftil ) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 37. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk a tercbutil észterező csoport lehasítása céljából, így 0,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, olyan kristályos por formájában, amely 115°C-nál magasabb hőmérsékleten lágyulni kezd és 175—180°C-on olvad. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz,-C02CH2CH3), 2,0—2,35 (2H, m, PhCH2CH2-), 2,55—5,2 ( 13H, m, PhCH2CH2-CH-lfj,a tiazepingyűrű protonjai, I =N-CH2-CO,-C02CH2CH3), 7,33 (5H, s, fenil-protonok), 7.2— 8,1 (7H, m, naftil-protonok). 41. példa a- [6- ( 1 -karboxi-3-fenil-propil-amino) -2- - (2-naftil)-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav (53. vegyület) 200 mg, a 40. példában ismertetett módon előállított a- [6-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -2-(2-naftil) -5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat a 38. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. így 133 mg mennyiségben a poralakú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,7—2,1 (2H, m, PhCH2CH2), 2.5— 4,8 (11H, m, PhCH2CH2-CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, 1 =N-CH2-CO), 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
