193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 7,30 (5H, s, fenil-protonok), 7,67 (1H, d, J=5 Hz, a tioféngyűrű 5-ös helyzetű szénatomjának protonja). 43 25. példa a- [6(R)- (1 - Benziloxikarbonil -3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-iI]-ecetsav - terc-butilészter (81. vegyület) 282 mg, a 16. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil)-pérhidro-l,4-tiazepin-4- -il]-ecetsavHerc-butilésztert 684 mg 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel N-alkilezünk az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatograíálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és cikiohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a termék kétféle izomer, éspedig az „A" és a „B“ izomer (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el. Először az „A" izomer (amelynél a íenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom R-konfigurációjú) eluálódik, 128 mg mennyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,41 (9H, s, terc-butil), 1,75—2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), f 2,5—4,3 (9H, m, PhCH2CH2-CH-NH, -CH2-S-CH2-, ^N-tH-^O), 3,68 (2H, AB-q, AÖ=0J2 ppm, J= 17 Hz, =N-CH2-CO), 5,12 (2H, s, -CH2Ph), 5,35 ( 1H, kettős d, J= 1,5 és 9 Hz, =N-CH-tienil), 6.8— 7,35 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai), 7.16, 7,32 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai). Másodszorra a „B" izomer (amelynél a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú) eluálódik, 158 mg mennyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,38 (5H, s, terc-butil), 1.8— 2,3 (2H, m, PhCH2CH2), , , 2,4—4,25 ( 11H, m, PhCH2CH2-CH-NH, -CH2-S-CH2-, =N-CH-CO, =N-CH2-CO), 5,14 (2H, s, -CH^Ph), 5,34 ( 1H, kettős d, J=2,5 és 10 Hz, =N-CH-tienil), 6.9— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai), 7.16, 7,33 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai). 26. példa a- [6(R) - (1 (S) - Benziloxikarbonil - 3-feni 1 - -propil-amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (73. vegyület) 158 mg, a 25. példában ismertetett módon előállított, „B" izomer formájú a-[6(R)-(1 - benziloxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-OXO-3 (S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4- -il)-ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így a cím szerinti vegyületgt 109 mg mennyiségben^ amorf csapadék formájában kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.8— 2,3 (2H, m, PhCH2CH2-), 2.4— 4,8 (10H, m, PhCH2CH2-CH-Ä, -CH2-S-CH2-, =N-CH2- io, =N-CH-tO), 5,15 (2H, s, -CH2Ph), 5,30 (1H, széles d, J= 10 Hz, N-CH-tienil), 6.8— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai), 7,13, 7,32 (együtt 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai). 27. példa a- (6 (R) - (1 - Etoxikarbonil -3-fenil-propil - -amino) -3 (R) -izopropil-5-oxo-perhidro- 1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (87. vegyület) Az 1. példa (a) — (h) lépéseiben ismertetett módon járunk el, azonban kiindulási anyagként D-2-amino-3-metil-l-butanolt használunk. így két izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) kapunk, éspedig olaj formájában az a- [6(R)- ( 1 (R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3(R)-izopropi!-5-oxo-perhidro-l,4- tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert ( „A" izomer) és a-[6(R) - ( 1 (S)-etoxikarbonil-3- -fenil-propil-amino)-3(R) -izopropil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert („B“ izomer). „A" izomer NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,98 (6H, kettős d, J=3 és 6,5 Hz, -CH(CH3)2), 1.22 (3H, t, J=7 Hz, -COsCHüCHJ, 1.47 (9H, s, terc-butil), 1.6— 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), 2.4— 4,4 (15H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyürű protonjai,-CH(CH3)2, =n-ch2-co, -C02CH2CH3), 7,19 (5H, s, fenil-protonok). „B" izomer NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,00 (6H, d, J=6,5 Hz, -CH(CH3)2), 1.23 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 1.47 (9H, s, terc-butil), 1.7— 2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
