193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 22 21 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist eltávolítjuk. Ezt a fázist azután kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűréssel elkülönítjük, majd kismennyiségű diizopropil-éterrel és ciklohexánnal mossuk. Így 12.2 g mennyiségben a 108-109°C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,42 (9H, s, terc-butil), 2,84 (3H, s, -CH3S02), 4,36 (2H, d, J=5 Hz,-Ç-CH2-6), 4,7—5,4 (2H, m, -NH-CH-Ph), 7.27 (5H, s, fenil-protonok). 1 (c) : S- [2(R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino) -2-fenil-etil] - N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilészter Nitrogéngáz-atmoszíérában 11,7 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 8,8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimid 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,26 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 90-100°C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetát és vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat elegyében feloldjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és 8,6 g difenil-diazo-metánt adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet nitrogéngáz átáramoltatása közben 1 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 140 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 12.2 g, a fenti 1(b) lépésben ismertetett módon előállított 2(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -2- (metán-szulfoniloxi) -l-fenil-etánt és 12.2 g nátrium-karbonátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet nitrogéngáz átáramoltatása közben 70°C-on 16 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 9,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,34 (9H, s, terc-butil), 2,88 (2H, széles d, J=6 Hz, -S-CH2), 3.28 (2H, széles d, J=8 Hz, -S-CH,), 4,6—5,5 (3H, m, =N.H, =N-(*;H-(k>, Ph CH-N=), 6,91 (1H, s, -CHPh2), 7,23 (10H, s, (C6H5)2CH-), I 7,28 (5H, s, C6H5-CH-), 7,5—7,9 (4H, m, ftaloil-protonok). 1 (d) : S- [2(R) -Amino-2-fenil-etil] -N-ftaloil-L-cisztein-trifluor-acetátsó 9,9 g, a fenti 1 (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2(R)-(terc-butoxi-karbonil amino) -2-fenil-etil] -N-ftaloil-L-cisztein - -benzhidrilészter 50 ml anizollal készült oldatához jeges hűtés közben 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott elegyet reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz diizopropil-étert adunk. A terméket ezután szűréssel különítjük el, 8,6 g menynyiségben nyers port kapva. Ezt a nyers terméket használjuk fel a következő lépésben a gyürűzáráshoz, további tisztítás nélkül. 1 (e): 5-Oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin 8.6 g, a fenti 1 (d) lépésben ismertetett módon előállított S-[2(R)-amino-2-fenil-etil]-N ftaloil-L-cisztein-trifluor-acetátsó 50 ml dimetil-formamid és 200 ml metilén-klorid elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 9,8 g difenil-foszforil-azidot, majd 6,1 ml N-metil-morfolint. Az íg> kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk. A maradékhoz folyamatos rázatás és keverés közben 100 ml etil-acetátot, majd vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. Ekkor a kívánt termék kristályai válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. így 2,25 g mennyiségben a 280—282°C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum ](Cb3)2SO] delta ppm: 2,95 (2H, széles d, J—7 Hz,-SCH2), 3,40 (2H, széles d, J=6 Hz,-SCH2), 5,00 (1H, széles q, J=7 Hz, HN-CHPh), l 5,50 (1H, széles t, J= 6 Hz,=N-CHCO), 7,1—7,5 (5H, m, fenil-protonok), 7.7 (1H, széles d, J=7 Hz, =NH), 7,77 (4H, s, ftaloil-protonok). 1 (f): a- [5-Oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftáIimido-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 5 ml hexametil-foszforsav-triamid és 1,9 g, a fenti 1 (e) lépésben ismertetett módon előállítható 5-oxo-3(R)-fenil-6(R) -ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 270 mg 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1,8 g bróm-ecet-1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
