193087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új LL-D 42067 alfa és LL-D 42067 béta antibiotikumok és hatóanyagként ezeket tartalmazó állatgyógyászati készítmények előállítására
5 193087 6 200-350, a keverék víztiszta viszkózus olaj, amelynek sűrűsége: 0,965-0,9/0 g/ /cm3, és törésmutatója no5=l,404; viszkozitása 6-10'2 m2/s. A gyógyászati gélt úgy állítjuk elő, hogy a fenti módon elkészített gél- és vizes-fázist l,33-10a-l,33,104 Pa, előnyösen 3* 103-6-103 Pa nyomáson 20-60°C hőmérsékleten összekeverjük. tzzel az eljárással egy légmentes gélt kapunk, ami a hatóanyagot a kívánt dózisban tartalmazza. Abban az esetben, ha nem szükséges a hatóanyag dózisát pontosan beállítani, vagy ha nem kívánunk légmentes gélt előállítani, akkor az összekeverést végezhetjük atmoszférikus nyomáson is. Az alábbi példában a gélkészítést mutatjuk be. 4,5 g LL-D 42067 a (vagy 4,5 g LL-D 42067 ß) antibiotikumot, 1,5 g citromsav-monohidrátot, 1,0 g nátrium-citrát-dihidrátot, 1,5 g benzil-alkoholt és 0,01 g C.l. Acid Yellow No. 23-at feloldunk 42 g vízben. A fent említett gélképző anyagból 28 g-ot 21,99 g propilén-glikolban, 60°C hőmérsékleten feloldunk. A kapott oldatokat ezután 3-103 - 6d03 Pa nyomáson, 20 - 60°C hőmérsékleten addig kevertetjűk, míg'homogén keveréket nem kapunk. A keverék -15°C—18°C hőmérsékleten gélesedik; viszkozitása 0,51 -106; víz/gélfázis aránya 1,5/1,0. Szájon át történő adagolásnál, például egy 90,8 kg testtömegű hízómarhának 6,3 g fenti módon elkészített gélt adagolhatunk be naponta, ami 3 mg/kg testtömeg/nap dózisnak felel meg. A gyakorlatban marha-, sertés és juhfélék protozoon-fertőzésének kezelésére 0,03 mg/ /kg testtömeg/nap - 3,0 mg/kg testtömeg/nap hatóanyag-dózis szükséges. Kisebb állatoknál 0,003 mg/kg testtömeg/nap dózis elegendő. A találmány szerinti eljárással előállított LL-D 42067 a és LL-D 42067 ß antibiotikumok szerkezetét röntgensugár krisztallográfiás vizsgálattal határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított LL-D 42067 a fiziko-kémiai tulajdonságait az alábbiakban adjuk meg: 1/ Molekulatömeg: 535 (FAB-MS) 2/ összegképlet: C28H25NOi0; 3/ Fajlagos optikai forgatóképesség: [ez]“ = +836±40° (C 0,3; DMF) 4/ Ultraibolya-abszorpciós spektrum 1. ábra alapján jellemző maximumok: = 215 nm (e 13,200) 254 nm (e 15,000) 320 nm (e 5,100) 395 nm (e 11,400) ■= 213 nm (e 27,100) 253 nm (e 34,500) uv^rH uv 0,1 «HCE MAX 321 nm (e 12,200) 374 nm (e 21,100) 389 nm (e 22,900) 5 10 T tv 0Na0H ^ » MAY = 217 nm 253 nm 312 nm 395 nm (e 42,100) (e 13,900) (e 5,700) (e 10,700) 5/ Infravörös-abszorpciós spektrum 2. ábra alapján jellemző csúcsok (KBr pasztillában felvéve): 1650, 1598, 1543, 1470, 1440, 1260, 1195, 15 1020 chi’1; 6/ Proton magmágneses rezonancia spektrum 3. ábra alapján a jelentős csúcsok kémiai eltolódását az 1. táblázatban ad-20 juk meg (CDCl3-ban). 7/ Szén-13 magmágneses rezonancia spektrum 4. ábra alapján a jelentős csúcsok kémiai eltolódását a 2. táblázatban adjuk meg (DMSO-ban). 25 8/ Proton és szén-13 kémiai eltolódásainak összefüggése 5. ábra alapján (DMSO- ban). A találmány szerinti eljárással előállított LL D 42067 ß fiziko-kémiai tulajdonságait az alábbiakban adjuk meg: 1/ Molekulatömeg: 521 (FAB-MS) 2/ összegképlet: C27H23NOl0 3/ Fajlagos optikai forgatóképesség: [a]® = = + 770+10° (C 0,165; DMF) 35 4/ Ultraibolya-abszorpciós spektrum 6. ábra alapján jellemző maximumok: 40 45 50 ITV CM»0H U V UAY UV o, I-« HCP MAX = 212 nm (e 28,200) 253 nm (e 33,200) 318 nm (e 13,200) 378 nm (e 19,700) 393 nm (e 21,700) = 211 nm (e 13,900) 253 nm (e 18,200) 318 nm (e 7,140) 372 nm (e 9,950) 388 nm (e 10,500) UV°'î?Wâ0H =216 nm (e 31,200) 251 nm (e 11,700) 5/ Infravörös-abszorpciós spektrum 7. ábra alapján a jellemző csúcsok (KBr pasztillában felvéve): 3400, 1646, 1620, 1545, 1463, 1252, 1195, 1020 cm-*; 6/ Proton magmágneses rezonancia spektrum 8. ábra alapján a jelentős csúcsok kémiai eltolódását a 3. táblázatban adjuk meg (CDCI3-ban); 7/ Szén-13 magmágneses rezonancia spektrum 9. ábra alapján a jelentős c_.úcsok kémiai eltolódását a 4. táblázatban adjuk meg (CD3OD/CDC!3). 4
