193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 rést elősegíti egy hordozó gáz, pl, az oldaton levegőt buborékoltathatunk keresztül. Az ilyen oldószer-kicsapásos módszert alkalmazhatjuk annál a reakcióelegynél, amely egy olyan észterezési reakció után marad vissza, melynek során az (I) általános képletű vegyületeket képeztük, hogy közvetlenül kapjuk az amorf vegyületeket. Ezt úgy érhetjük el, hogyha a reakcióelegyet összekeverjük az oldószerrel, pl. észterrel, pl. etilacetáttal és egy megfelelő nem-oldószerrel pl. kőolajjal, vagy hogyha a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A végtermékben a maradék oldószer különböző mennyiségekben lehet jelen közvetlenül a kicsapás után. Ezt szükség esetén további kezeléssel, pl. vákuumban történő szárítással távolítjuk el. A találmány szerint orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek legalább egy gyógyászati hordozóval vagy segédanyaggal együtt az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket, pl. tabletta vagy kapszula formájában állíthatjuk elő szokásos módon gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, pl. kötőszerek, előnyösen előgélesített kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon, vagy hidroxipropilmetil-celiulóz, töltő anyagok, pl. keményítő, laktóz, mikrokristályos cellulóz, vagy kalcium -foszfát, kenőanyagok, pl. magnéziumsztearát, hidrogénezett növényi olajok, talkum, sziliciumdioxid, polietilénglíkolok, szétesést elősegítő szerek, pl. kukoricakeményítő, vagy nátriumkeményítő-glikolát, vagy nedvesítő szerek, pl. nátrium-lauril-szulfát segítségével. Gördülékenységet elősegítő szerként pl. sziliciumdioxidot használhatunk kívánt esetben. Ismert módon bevonattal is elláthatjuk a tablettákat. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítményeket előállíthatjuk pl. oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában, vagy egy száraz terméket is előállíthatunk, amelyet adagolás előtt vízzel, vagy más megfelelő oldószerrel kell összekeverni, vagy előállíthatunk közvetlen adagolásra alkamas folyadékot, majd ezt vízzel vagy más folyadékkal lemossuk. Ezeket a folyékony készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő és alkalmazunk gyógyászatilag elfogadható adalékokat, pl. szuszpendálószert, pl. szorbitol-szirupot, metil-cellulózt vagy hidrogénezett ehető zsírokat és olajokat, pl. hidrogénezett ricinusolajat, valamint emulgeáló vagy sűrítőszereket, pl. lecitint, alumíniumsztearátot vagy gumiarábikumot, nem vizes oldószereket, pl. mandulaolajat, frakcionát kókuszdióolajat, olajos észtereket, vagy etilalkoholt, tartósítószereket, például metil- vagy butil-p-hidroxi-benzoátokat vagy szorbinsavat és megfelelő ízesítő és édesítő szereket. A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagtartalma 0,1-99% előnyö-13 8 sen 30-95% lehet a tabletták és kapszulák esetén és 3-50% a folyékony készítményekben. A dózisegység formában léyő készítmények 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. A humán gyógyászatban alkalmazott dózisok előnyösen 100-3000 mg/ hap, pl. 250-2000mg/nap között változnak felnőttek esetén és gyerekeknél 125-1000mg/ /nap, bár a pontos dózis többek között az adagolás gyakoriságától is függ. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel ember és állat gyógyászatban bakteriális fertőzéseket győzünk le oly módon, hogy orálisan hatásos menynyiségű (I) általános képletű vegyületet adagolunk. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. A cefuroxim (6R,7R)-3-karbamoil-oxi- metil-7- [ ( Z ) - 2- (fur-2-il) - 2-metoxi-imino-acetamidoj -cef-3-em-4-karbonsav elfogadott neve. A petroleuméter 40 és 80°C között forró frakciókra utal. Ha másképpen külön nem emeljük ki, az u.v. spektrumokat etanolban, az i.r. spektrumokat bromoformban határoztuk meg, az optikai forgatóképességet etilacetátban 1-%-os oldat formájában mértük, a PMR spektrumokat 60 MHz-s és 100 MHz-s spektrométereken mértük és rövidítésként használtuk a következő rövidítéseket: s=singulet, d=dublet, tr=triplet és q=kvadruplet. 1. Intermedier 1,1 -dimetiletoxi-acetil-klorid 13,2 g 1,1-dimetil-etoxi-ecetsavat feloldunk 100ml In vizes nátrium-hidroxid oldatban Az oldatot csökkentett nyomáson koncentráljuk és szárazra pároljuk, mégpedig a vizet azeotrop ledesztilláljuk 2xl00ml toluollal. A kapott nátrium sót foszforpentoxid fölött vákuumban egész éjjel szárítjuk. 300ml vízmentes étert és 0,2ml N,N-dimetilformamidot adunk hozzá és 8,5ml újradesztillált oxalilklorid 50ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc leforgása alatt és ezáltal az oldószer mérsékelten refluxál. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük, leszűrjük és rotációs bepárlón bepárolva 13,5g folyadékot kapunk, melyet csökkentett nyomáson desztillálva 3,24g cím szerinti sav-kloridot kapunk. Forráspont 58-60° 22 Hgmm-nél. 2. Intermedier Etoxi-acetil-bromid 20,82g etoxi-ecetsav- 100ml vízmentes petroléterrel készített oldatához, melyet 0C°-ra hütünk, 22,19g íoszfortribromidot csepegtetünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 3 óra hosszat keverjük. A rétegeket ezután elkülönítjük és az alsó réteget többször extraháljuk petroléterrel. A petroléteres oldatokat összeöntjük, az oldószert lepároljuk és a kapott folyadékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 29,4g cím szerinti sav-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
