193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 193076 8 kát, például vizes etanolt, észtereket, például etilacetát, halogénezett szénhidrogéneket, pél-’ dául metilén-klorid, amidokat, például dimetil-acetamid, nitrileket, például acetonitril, vagy fenti oldószerek kettő vagy több elegyét. A savhalogeniddel végzett acilezést savmegkötőszer, például tercieramin, például trietilamin vagy dimetilanilin továbbá szervetlen bázis, például kalciumkarbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát, vagy oxirán, előnyösen rövidszénláncú-l,2-alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétében hajthatjuk végre. A savmegkötőszer szerepe, hogy az acilezési reakció során felszabadult hidrögénhalogenidet megkösse. A (V) általános képletű szabad savat önmagában is használhatjuk acilezőszerként. Az ilyen acilezéseket kívánatos kondenzálószer, pl. karbodiimid, például N, N-diciklohexil-karbodiimid, karbonilvegyület, például karbonil-diimidazol;izoxazóliumsó, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonát, vagy N-t-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, jelenlétében végezni. A kondenzálási reakciót kívánt esetben vízmentes közegben hajthatjuk végre, például halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid, amid, például dimetilformamid, nitril, például acetonitril, vagy éter, például tetrahidrofurán alkalmazhatók ilyen közegként. Az acilezést a (V) általános képletű savak más származékaival is elvégezhetjük, például aktivált észterrel. Az aktivált észter előnyösen in situ keletkezik, például 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával, kondenzálószer, például N, N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Az acilezést a (V) általános képletű sav más amidképző származékaival is elvégezhetjük, például szimmetrikus anhidriddel vagy vegyes anhidriddel, például pivalinsav anhidridjével vagy halogénhangyasavészterrel, például halogénhangyasav rövidszénláncü észterével. A vegyes vagy szimmetrikus anhidridek in situ is keletkezhetnek. így például egy vegyes anhidridet.előállíthatunk úgy, hogy N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidro - kinolint használunk. Foszforsavakkal is képezhetünk vegyes anhidrideket, például foszforos savakkal, kénsavval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például paratoluol-szulfonsavval. Egy másik módszer szerint egy (V) általános képletű savat egy előre képzett oldattal vagy szuszpenzióval reagáltatunk, az oldatot vagy a szuszpenziót úgy alakítjuk ki, hogy egy karbonilhalogenidet, különösen oxalilkloridot vagy foszgént, vagy foszforilhalogenidet, például foszforoxikloridot oldószerhez, például halogénezett szénhidrogénhez, például metilénkloridhoz adunk, amely rövidszénláncú acil tercier amidot, például N,N-dimetilformamidot tartalmaz. Az (V) általános képletű sav aktivált formáját ezután (IV) általános képletfl vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, például alkanolban, például alkoholban, például vizes etanolban vagy vizes ipari metilezett szeszben. Az acilezési reakciót -50-től 50C°-ig, előnyösen -40-től 30C°-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, kívánt esetben savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben a fenti acilezési reakciókat katalizátor, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezhetjük. A fenti (IV) képletű kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő például a 3 905 963 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, vagy az 1 041 985 számú Nagy-britannia-i szabadalmi leírás és a 2 818025 számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint, vagy a megfelelő szabad savat a fent leírt módszerek segítségével észterezzük. A találmány szerinti C) eljárás szerint a (VI) képletű 3-hidroxi-metil-vegyületek karbamoilezését ismert módon hajthatjuk végre megfelelő karbamoilező szerek, például R4. NCO általános képletű izocianátok alkalmazásával -R4 jelentése labilis helyettesítő csoport -és így a 3-helyzetben -CH2O.CONHR4 általános képletű csoportot tartalmazó szubsztituenst hordozó vegyületet kapunk -R^ jelentése a fenti. A karbamoilezési reakciót kívánt esetben oldószer, vagy oldószerelegy jelenlétében végezhetjük. Az oldószer lehet például szénhidrogén, például aromás szénhidrogén, előnyösen benzol és toluol, halogénezett szénhidrogén, előnyösen diklőrmetán, amid, például formamid vagy dimetilformamid, észter, például etilacetát, éter, például ciklusos éter, például tetrahidrofurán és dioxán, keton, például aceton, szulfoxid, például dimetilszulfoxid és ezen oldószerek elegye. A reakciót -80C° és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten végezhetjük, például legfeljebb 100C°-ig, előnyösen —20 és -j-30C° között. A labilis R4 csoportot ezután például hidrolízissel lehasíthatjuk és így 3-karbamoiloxi-metilcsoportot képezünk. Az R4 labilis csoportokra, melyek könnyen lehasíthatók, példaképpen megemlítjük az acil-, különösen a rövidszénláncú alkanoil-csoportot, például acetilcsoportot, halogénszubsztituált rövidszénláncú alkanoil-csoportot, például mono1, di- vagy triklór-acetil-csoportot, klór-szulfonil- vagy bróm-szulfonil-csoportot, halogénezett alkoxi-karbonil, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoportot, vagy trimetil-szilil-csoportot. Ezeket a labilis csoportokat általában sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel hasíthatjuk le, például a báziskatalizált hidrolízis esetén nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A halogénezett csoportok, például klórszulfonil-, diklór-foszforil-, triklór-acetil- és a 2,2,2- triklór-etoxi-karbonil-csoport a redukció utján is lehasítható, míg az olyan csoportok, mint például a klóracetilcsoport, lehasítható tioamiddal, például tiokarbamiddal történő kezeléssel is. A karbamoilező-szert kívánt esetben feleslegben is alkalmazhatjuk, például legalább 1,1 mólt használunk a (VI) képletű vegyülethez viszonyítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
