193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 szuszpenzióját 10C°-on 10 ml 2-metoxi-propénnel keverjük. A kapott oldatot 22C°:on 15 percig keverjük és olajjá bepároljuk. Az olajat 100 ml diklórmetánba ismét feloldjuk és 22C°-on 5 ml metoxipropénnel 15 percig keverjük. Az oldatot bepároljuk és az olajat 50 ml diklórmetánban feloldjuk. így a védett sav oldatát kapjuk. 1,85 ml oxalilkloridot hozzáadunk 1,9 ml dimetilformamid 40 ml diklórmetánnal képezett oldatához, keverés közben, nitrogén áramban -20C°-on. Az elegyet 0C°-on 10 percig keverjük, majd lehűtjük -20C°-ra és a fenti védett sav oldattal keverjük. Az elegyet 0C°-on 10 percig keverjük, lehűtjük -20C°-ra és hozzáadjuk 5,465 g (6R,7R)-7-amino-3-karbamoil-oxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav és 8 ml trietilamin 40 ml ipari metilezett szesz és 12 ml szesszel és 12 ml vízzel képezett oldatához 0C°-on. Az elegyet keverjük és 25 percig melegítjük 22C°-ra. Ezután 300 ml diklórmetánban és 50 ml vízbe öntjük és a vizes fázist 2x100 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist 22C°-on, pH=8 értékben kb. 2 óra hosszat hagyjuk állni. A pH-t 2 m sósavval 1,5-re állítjuk be és az elegyet 4x200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és 100 ml 2 m sósavval, 100 ml vízzel és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepórolva egy habot kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk és a cím szerinti terméket 4,115 g mennyiségben, szilárd anyag formájában kapjuk. X,max 270,5 nm (E 420). 28. Intermedier ((IX) képletü új vegyület) (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z) -2- (fur-2-il) -2-hidroxi-imino-acetamido] -cef-3 - -em-4-karboxilát. 1 g 27. sz. intermedier 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 168 mg káliumkarbonáttal 22 C°-on nitrogén áramban 1 óra hoszszat keverjük. Az elegyet ezután 0-4 C°-on 0,822 g 7. sz. intermedierrel keverjük 90 percig majd 100 ml etilacetátba és 2 m sósavba öntjük. A vízés réteget elkülönítjük és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, 50 ml 2 m sósavval, 100 ml vízzel, 3x30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, 15 ml-re bepároljuk és 200 ml petroléterhez adjuk. A cím szerinti vegyületet 0,617 g menynyiségben, szilárd anyag formájában kapjuk. [<*]„ +38° (c U). 29. Intermedier (2-Hidroxi-2-metil)-propionsav-klórmetilészter 5,20 g (2-hidroxi-2-metil)-propánsavat feloldunk 31 ml 40%-os vizes tetra-n-butil-ammóniumhidroxidban és az oldatot 6x 100 ml toluollal azeotróp desztilláljuk. A kapott olajat vákuumban szárítjuk és 250 ml kloroformban oldjuk. Hozzáadunk 17,65 g jódklórmetánt és az oldatot 112 óra hosszat 22C°-on hagyjuk állni. Az oldatot csökkentett nyomá-23 son bepároljuk és a kapott olajat 3x50 ml kőolajjal keverjük. A maradék kristályokat 2x100 ml éterrel eldörzsöljük. Az éteres oldatokat bepárolva 2,41 g olajat kapunk, melyet 2x50 ml kőolajjal keverünk, majd ez utóbbit lepároljuk és 0,37 g klórmetilésztert kapunk. 30. Intermedier (2-Hidroxi-2-metil)-propionát jódmeiil 1,0 g 29. sz. intermedier és 3 g nátriumjodid 50 ml acetonnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 50 percig. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 20 ml 20%-os vizes nátrium-meta-biszulfit oldat és 2x50 ml kloroform között kirázzuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0. 89 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Xmax 3540 (OH) és 1742 cm'1 (észter C = O). 31. Intermedier ( (XI) képletü új vegyület) (2-hidroxi-2-metil-propioniloxi) -metil (6R,7R)-3-karbamoil-oximetil-7- [ (Z) -2- (fur-2-il)-2- -metoxi-imino-acetamido-] -ceí-3-em-4-karboxilát 1,697 g cefuroximot és 276 g porított káliumkarbonátot 20 ml N,N-dimetilformamidban egy óra hosszat keverünk 22C°-on és a kapott oldatot -10C°-ra hűtjük jég és só fürdőn. 0,8 g 30. intermedier 6 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot 45 percig keverjük. 75 ml víz hozzáadása után az çlegyet kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket egymást követően egyenként 50 ml következő oldatokkal mossuk: 2x2 n sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, 10%-os vizes nátrium-meta-biszulfittal, kétszer vízzel és telített sóoldattal. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kb. 10 ml-re bepároljuk. Az oldatot hozzácsepegtetjük 100 ml kevert petroléterhez és csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, petroléterrel mosunk és csökkentett nyomáson szárítunk. 0,788 g észtert kapunk,op.: 133C° (Mettler), [a]£2 + 45° (c 1,165 dioxánban). 1. példa l-(2-Metoxi-propioniloxi) -etil-(6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-(2(-(fur-2-il)-2 -met - oxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát. 4,24 g cefuroxim 100 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített kevert oldatához 20C°-on hozzáadunk 0,69 g káliumkarbonátot, majd 10 perc múlva 2,11 g 2-metoxi-propánsav-l-bróm-etilésztert. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etilacetát és 100 ml 2 n sósav elegyéhez öntjük. A szerves réteget 100 ml 2n sósavval mossuk és az egyesített vizes fázisokat 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egymást követően 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,56 g-ot kapunk. A nyers terméket 110 g 13 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
