193073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazolok előállítására
193073 vagy molekulaszűrő hozzáadásával is eltávolíthatjuk. e.) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, alkil-szulíoximinocsoportot jelent, (VIII) általános képletű szulfoxidot — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti, és R7 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent— (XI) általános képletű vegyülettel reagáltalunk, a képletben W karbonil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és R8 ortohelyzetben diszubsztituált arilcsoportot, így 2,4,6-trimetil-íenil- vagy 2,4,6- -triizopropil-fenilcsoportot jelent. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, így diklór-metánban, kloroformban, dimetil-formamidban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban hajtjuk végre, 0°C és 50°C közötti, előnyösen azonban 5°C és 40°C közötti hőmérsékleten, adott esetben katalitikus mennyiségű sav, így p-touloszulfonsav jelenlétében. Különösen előnyös a reakciót úgy végrehajtani, hogy a (IX) általános képletű vegyületet a reakcióelegyhez előzetes kinyerése nélkül adjuk hozzá, illetve, hogy magában a reakcióelegyben állítjuk elő. Ha a találmány szerinti módon olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 alkoxi-karbonil-, cián- vagy amino-karbonilcsoportot jelent, úgy ezt hidrolízissel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 amino-karbonilcsoportot jelent, vízelvonással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R3 ciáncsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 nitrocsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R3 aminocsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 aminocsoportot jelent, karbamoilezéssel a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R3 alkil-amino-karbonil-aminocsoportot jelent, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, benzil-oxicsoportot jelent, debenzilezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R, hidroxilcsoportot jelent. Az utólagos hidrolízist célszerűen vagy sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre, a megfelelő oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy vizes dioxánban, -10°C és 120°C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékle- 4 5 ten; a részleges hidrolízist azonban célszerű koncentrált kénsavval végrehajtani., Az utólagos vízelvonást vízelvonószerrel, így foszfor-pentoxiddal, foszfor-oxi-kloriddal, kénsavval vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal hajtjuk végre, adott esetben oldószerben, így diklór-metánban vagy piridinben, 0°C és 100°C közötti, előnyösen azonban 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten. A nitrocsoport utólagos redukcióját előnyösen oldószerben, így vízben, vizes etanolban, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/ /szén jelenlétében, fémekkel, így vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, így vas/II'/-szulfáttal, ón/II/-kloriddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal, vagy hidrazinnal, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 0°C és 50°C közötti . hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. Az utólagos karbamoilezést közömbös oldószerben, így vízben, diklór-metánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban hajtjuk végre a megfelelő izocianáttal, így metil-izocianáttal,sav, így ecetsav jelenlétében, vagy a megfelelő karbamoil-kloriddal, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten. Az utólagos debenzilezést célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, etil - -acetátban vagy jégecetben, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel hajtjuk végre, például hidrogénnel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, 0°C és 75°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 1-5 bar hidrogénnyomáson. A kiindulási vegyületekként használt (II) — (IX) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. így például a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő o-diaminovegyületek acilezésével nyerhetjük, és a (III), (IV), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületeket pedig a megfelelő benzoesavszármazékkal való ezt követő kondenzációval, és adott esetben az ezt követő oxidációval (lásd 0.022.495 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírást). Mint azt már az elején említettük az (I) általános képletű, új vegyületeknek és lH-tautomerjeiknek hosszú hatástartam mellett kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg vérnyomáscsökkentő, pozitív inotróp és/vagy antitrombotikus hatásuk. Biológiai tulajdonságaikra nézve például a következő vegyületeket A = 2-(2-metoxi-4-metil-szulfonil-fenil)-5- -ciano-benzimidazol és B = 2-(2-metoxi-4-propargil-oxi-fenil)-5- -ciano-benzimidazol a következőképp vizsgáltuk: 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
