193072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-fenil-imidazo-[4,5-c]piridinon-származékok előállítására
3 193072 4 ten, persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban, diklór-metánban vagy kloroformban 0°C és 60°C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0°C-tól 20°C-íg 5 terjedő hőmérsékleten, krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, hígított kénsavban vagy acetonban 0°C-tól 20°C-ig terjedő hőmérsékleten. A kapott (I) általános képletü vegyülete- 10 két végül kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká alakítjuk át. Savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, boros- 15 tyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy a metánszulfonsav. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletü vegyületek részben a szakíró- 20 dalomból ismertek,’illetve ezek a szakirodalomból ismert eljárások segítségével előállíthatóak. így kapjuk például a kiindulási vegyietekként használt (II) általános képletü vegyületeket a megfelelő o-diaminovegyületek 25 acilezésével, illetve a megfelelő acilamino-nitrovegyületek redukciójával, (lásd a 810.545 számú belga szabadalmi leírást és a 0.024.290 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést). 30 Vegyület dp/dt %-os Hatás a vérny növekedése Hgmm-ben A + 143 41/ + 24 Mint azt már az elején említettük, az (I) általános képletü új vegyületeknek, tautomerjeiknek, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen a vérnyomásra kifejtett és/vagy pozitív inotrop hatásuk. Például a következő veg.yület A = 2-(2-metoxi-4-metil-tio-fenil) - 5H - imidazo [4,5-c] píridin-6--on biológiai tulajdonságaira nézve a következőképp vizsgáltuk: A vérnyomásra kifejtett hatás és a pozitív inotróp hatás meghatározása narkotizált macskán A kísérleteket Pentobarbital-Natriummal (40 mg/kg i.p.) narkotizált macskákon végeztük el. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vérnyomást az Aorta abdominalisban Statham-nyomásátalakítóval (P 23 De) mértük. A pozitív inotrop hatás vizsgálatához a nyomást a bal szívkamrában katéteres pillanatmanométerrel (Millar PC-350 A) mértük. A mérési adatokból az összehúzódási paramétert dp/dtmM analóg deriválóval nyertük. A vizsgálandó vegyületet az egyik Véna femoralisba injekcióztuk. Oldószerként Polydiol 200 szolgált. Minden egyes hatóanyagot 2 mg/kg i.v. dózisban legalább 3 macskán próbáltunk ki. A következő táblázat a középértékeket tartalmazza: □másra Hatástartam /felezési idő percekben/ 27 Az új vegyületek jól elviselhetők, így az 35 A hatóanyag vizsgálatánál semmilyen szívre toxikus hatást, illetve a vérkeringést károsító hatást nem észleltünk. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános kép- 40 letű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére alkalmasak, mivel ezek a vegyületek a szív összehúzódási erejét növelik. 45 Az új vegyületek valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a szokásos gyógyszerformákban, így tablettákban, drazsékban, porokban, kúpokban, szusz- 50 penziókban, ampullákban vagy cseppekben kiszerelhetőek.Az egyszeri dózis naponta 1 — 4 x 0,1 — 5 mg/testsúly kg, előnyösen azonban 0,5 — 2,0 mg/testsúly kg. A következő 'példák a találmányt szem- 55 léltetik: 1, példa 2-(2-Metoxi-4-metil - tio - fenil) - 5H-imidazo [4,5-c] piridin-6-on 0,45 g 4-Amino-5-nitro-lH-piridin-2-ont és 0,87 g 2-metoxi-4-metil-tio-benzoilkloridot 10 ml klór-benzolban visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forralunk. A kivált terméket leszívatjuk, diklór-metánnal mossuk, és így „ 0,72 g nyers 4-(2-metoxi-4-metil-tio-benzoiI- amino)-5-nitro-1H-p'ridin-2-ont kapunk (ki:ermelés: 57%). A kapott nyers termékből 0,6 g-ot 10 ml jégecetben oldunk, az.oldatba két spatulahegynyi vasport adunk, és az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 20 percig vissza■'olyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és a szüretet vákuumban bepároljuk. A kapott terméket kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: diklór-metán/etanol = 100: 2 — 100:15. így 0,13 g cím szerinti vegyü:etet kapunk (kitermelés: 22%). Olvadáspontja: 236 — 238°C. 2. példa 2-(2-Metoxi-4- metil - tio -fenil)-5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on 0,88 g 2-Metoxi-3,4-diamino-piridin-hidrokloridot és 1,08 g 2-metoxi-4-metil-tio-benzoilkloridot jól elkeverünk, és ezt a keveréket 120°C-os poliíoszforsavba bekeverjük. A reakcióelegyet még egy óra hosszat ezen a hőfokon tartjuk, majd vízre öntjük, ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a kivált csapadékot kovasavgéllel töltött oszlopon tisztítva (eluálószer: diklór-metán/metanol = 100:10/ 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 15%). Olvadáspontja: 243 — 245°C 3. példa 2-(2-Metoxi-4-metil-szulfinil-fenil)-5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on 0,3 g 2-(2-Metoxi-4-metil-tio-fenil)-5H- midazo [4,5-c] piridín - 4-ont 10 ml 50%-os ecetsavban szuszpendálunk, és a reakcióelegy-3
