193065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-alkil vagy -alkenil ]-3(2H)-piridazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193065 10 és 100 mg között, és előnyösen 0,1 mg és 50 mg között vannak. E dózisok azonban az adott beteg kezelésének követelményeitől, a kezelni kívánt állapot súlyosságától és az adott hatóanyagtól függően változhatnak. A szakemberek előtt ismeretes, hogyan kell egy adott helyzetben meghatározni a megfelelő dózist. A kezelést általában az adott vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük meg. Ezután a dózisokat kis lépésenként növeljük mindaddig, míg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. A teljes napi dózist célszerűen több részre oszthatjuk, és kívánt esetben a nap folyamán több részletben adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 4.5- Dihidro-6- [2- [4-( 1 H-imidazol-l-il)-fenil] - -etenil]-3(2H)-piridazinon (la) 2 g (E)-6-[4-( lH-imidazol-l-il)-fenil] - -4-oxo-5-hexénsav és 0,5 g 80%-os hidrazin-hidrát 60 ml etanollal készült elegyét 3 órán át forraljuk. Utána az oldatot kis térfogatra (körülbelül 10 ml-re) betöményítjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ezt a terméket tetrahidro-furán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 0,6 g 4,5-dihidro-piridazinon-származékot kapunk, op.: 230-231°C. Analízis a C,5H14N40 képlet alapján: számított: C 67,65, H 5,30 N 21,04%; talált: C 67,50, H 5,32, N 21,00%. A fent leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 4.5- dihidro-6- [2- [4- (4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-1 - il) -fenil] -etenil] -3 (2H) -piridazinon (Ib), op.: 234-235°C. Analízis a C,9H20N4O képlet alapján: számított: C 71,22, H 6,29, N 17,49 %; talált: C 71,06, H 6,16, N 17,19 %; 4.5- dihidro-6- [2- [2- [4- ( 1 H-imidazol-1 - il) - -fenil] -etenil] -5-metil-3 (2H) -piridazinon (1c), op.: 183-184°C. Analízis a C16H16N4U képlet alapján: számított: C 68,55, H 5,75, N 19,79 %: talált: C 68,24, H 5,76, N 19,74 %. 2. példa 4.5- Dihidro-6- [2- [4-(l H-imidazol-l-il)-fenil] - -etil] -3(2(-piridazinon 2,6 g 4,5-dihidro-6- [2- [4- ( lH-imidazol-1 -il)-fenil] -etenil] -3 (2H)-piridazinon 100 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatát 0,5 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében 13 órán át hidrogén atmoszférában rázatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrlétről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Ily módon 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195-196°C. Analízis a C15HJ6N40 képlet alapján: számított: C 67,14, H 6,01, N 20,88 %; talált: C 66,96, H 6,18, N 20,85 %. 9 3. példa { E)-6- [4-( 1 H-imidazol-1 -il ) -fenil ] -4-oxo-5-hexénsav 3,4 g (0,02 mol) 1 - [4- ( 1 H-imidazol-1 -il) - -fenil]-karbaldehid [amelyet az L.M. Sitkina és A.M. Simonov által leírt általános módszerrel állítunk elő, lásd Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Laliv. SSR, 143 (1966); Chem. Abster. 65, 13686 (1966)], 2,3 g (0,02 mol) levulinsav és 0,5 ml piperidin 100 ml toluol 1 a 1 készült elegyét 4 órán át forraljuk, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált anyagot kiszűrjük és metanollal mossuk, ily módon 3 g savat kapunk, op.: 264- 265CC. Hasonló módon eljárva, de 1 - [4-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil] -karbaldehid helyett l-[4- - (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-1 -il) - fenil] karbaldehidet használva állítjuk elő az (E) 6- [4- (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-l-il)-fenil]-4-oxo-5-hexénsav egy mintáját. Hasonló módon eljárva, de levulinsav helyet- metil-levulinsavat használva [amelyet az R.P Evstigneeva és munkatársai által leírt módszerrel állítunk elő, lásd Zh. Obshch. Khim. 34, 10, 3308-12 (1964); Chem. Abs. 62, 3949h (1965)] használva állítjuk elő az (E) -6- [4- ( 1 H-imidazol-1 -il) -fenil] -3-metil-4- -oxo-5-hexénsav egy mintáját. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 R3 együttesen egy tetrametiléncsoportot képez, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy alkoholban, előnycsen etilalkoholban vagy egy alkohol/sav elegyben, előnyösen etilalkohol/ecetsav elegyben, hidrazinnal vagy annak hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R5 jelentése a fenti, és A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, A ' jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szub-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
