193065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenil]-alkil vagy -alkenil ]-3(2H)-piridazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193065 farmakológiai vizsgálatokban megmutatkozó hatásukkal mutatjuk ki, e vegyületek például a pentobarbitállal altatott kutyák szívizmának összehúzódó-képességét jelentős mértékben megnövelik, és emellett csak igen kis mértékben befolyásolják a szívverés sebességét és a vérnyomást. E vizsgálati módszert az alábbiakban részletesen leírjuk. A szívizomra gyakorolt inotróp /a szív izomerejét fokozó/ hatás vizsgálata altatott kutyán E vizsgálatban altatott kutyán megvizsgáljuk a vizsgálandó vegyület növekvő dózisainak a szívizom összehúzódó-képességére gyakorolt hatását (a bal szívkamrában uralkodó nyomás differenciáljának maximumát: dP/dtm«/, továbbá a szívverés sebességére és a vérnyomásra gyakorolt hatását. Módszerek Mindkét nembeli, felnőtt korcs kutyákat 35 mg/kg intravénásán (a vénába) adott pentobarbitállal elaltatunk, majd 3,5 mg/kg/óra sebességű folyamatos infúzió formájában adagolt pentobarbitállal altatott állapotban tartjuk őket. Az állatok légcsövébe lélegeztető csövet helyezünk, de hagyjuk, hogy az állatok maguktól lélegezzenek. A vizsgálandó vegyület beadása céljából a combvénába kanült helyezünk. Az aortában uralkodó vérnyomás mérésére a felszálló aortába egy Millar-féle nyomásérzékelő fejjel ellátott katétert vagy egy folyadékkal töltött katétert vezetünk be a combartérián keresztül. A bal szívkamrában uralkodó vérnyomás mérésére a bal szívkamrába egy Millar-féle nyomásérzékelő fejjel ellátott katétert vezetünk be a nyaki bal artérián keresztül. A II. típusú elektrokardiogram felvétele céljából az állatok bőre alá tűelektródokat helyezünk. 3 A bal szívkamrában és az aortában uralkodó vérnyomást egy szalagos írószerkezettel folyamatosan rögzítjük. Ugyancsak folyamatosan rögzítjük a szívverés sebességét (e 5 célra egy — az elektrokardiogram R-hulláma által vezérelt — biotachométert használunk), és a bal szívkamrában uralkodó vérnyomás első differenciálját /dP/dt, e célra a megfelelő nyomáserősítővel összekapcsolt differenciáló 10 erősítőt használunk / A kontroll értékeket a 'izsgálandó vegyületek beadása előtt legalább fél órán át vesszük fel. A vizsgálandó vegyületeket — oldhatóságuktól függően — 0,9%-os nátrium-klo- 15 rid-oldatban, híg (0,1 normál vagy 1,0 normál) sósav- vagy nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldatokat fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk, és az oldatokat fiziológiás nátrium-klorid-oldattal hígítjuk a kívánt 20 térfogatra. Oldószerként használhatunk etanolt vagy dimetil-acetamidot is, ha az ezekkel készült oldatokat megfelelően lehet hígítani. Szükség esetén a vivőanyagokkal kontroli-kísérleteket végzünk. 25 A vizsgálandó vegyületek valamennyi dó zisát 0,1 ml/kg térfogatban, 1 perc alatt adjuk be. A fent leírt, altatott kutyán végzett vizsgalatban a jelen találmány szerinti vegyüle- 30 tek 0,01 mg/kg/perc és 0,31 mg/kg/perc közötti intravénás dózisokban a dózisokkal arányosan, jelentős mértékben megnövelik a szívizom összehúzódó-képességét, és ugyanakkor nem vagy csak igen kis mértékben be- 35 folyásolják a szívverés sebességét és mérsékelten csökkentik a vérnyomást, így a jelen találmány szerinti vegyületeket antihipertenzív szerekként is használhatjuk. Az altatott kutyán 4,5-dihidro-6-[2-[4- 40 - ( lH-imidazol-1 -il) - fenil] -etenil] -3 (2H) --piridazinonnal végzett kísérletek eredményei 4 Vegyület Dózis mg/kg A szívizom összehuzódó-képességének A szívverés sebességének A vérnyomásnak százalékos változása 1a 0,001 6 4 2 0,003 9 2 3 0,01 29 1-2 0,03 90 0-7,5 0,1 175 10-13,5 Ennék megfelelően a jelen találmány tár- gQ gya továbbá eljárás a szívizom összehúzódóképességét fokozó hatású és/vagy a magas vérnyomás kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények valamely (I) általános képlett! vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges 65 mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szívizom összehűzódó-képességének növelésére és/vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősök kezelésére, azáltal, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősök orá-3
