193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
1 193054 Az új vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (I’) általános képlett! — ahol R, jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R2 jelentése védett karboxilcsoport és Q jelentése azidocsoport, — vegyületben az azidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át, b) valamely (II) általános képlett! ilidvegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R’2 jelentése védett karboxilcsoport, Z jelentése oxigénatom és X® háromszorosan szubsztituált foszfoniócsoportot jelent — gyűríizárunk, vagy c) valamely (III) általános képlett! vegyületet — a képletben R, és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, Z jelentése oxigénatom, és R2 jelentése védett karboxilcsoport — a háromvegyértékü foszfor valamilyen szerves vegyületével kezelünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képlett! vegyületben egy R,, R2 és/vagy R3 védett funkcionális csoportot a szabad R,, R2 és/vagy R3 funkcionális csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R2 jelentésében a szabad karboxilcsoportot 1—[(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi] - ( 1 -4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoporttá vagy egy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben R3 jelentésében egy szabad aminocsoportot formamidinocsoporttá, acetamidinocsoporttá vagy guanidinilcsoporttá alakítunk át. Az (I’), (II) és (III) általános képlett! vegyietekben a funkcionális csoportok, mint az R, szubsztituens szabad hidroxilcsoportja és különösen az R3 szabad aminocsoport előnyösen szokásos — például a fentiekben említett — védőcsoportokkal védett. a) Az azidocsoport átalakítása aminocsoporttá Azidocsoportot például redukcióval alakítunk át szabad aminocsoporttá, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint platinaoxid vagy palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel vagy cinkkel, valamely sav, mint ecetsav jelenfétében végzett kezeléssel. Az (I’) általános képletü vegyületek a b) eljárás alatt leírtakkal analóg módon a (II’) általános képlett! — ahol Z és X® jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott — foszforán vegyületek györOzárása útján állíthatók elő. b) A (II) általános képletü vegyületek ciklizálása A (II) általános képletü vegyületek X® csoportja valamely, a Wittig-féle kondenzádós reakcióknál használatos foszfoniocsoport, különösen valamely triaril-, például trifenil- vagy tri (rövidszénláncú) alkilcsoport, például tri(nbutil)-foszfonio-csoport. X® csoportként előnyös a trifenil-foszfonio-csoport. A (II) általános képletü ilïdvegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocsoporttal semlegesítjük. A györüzárás végezhető spontán, vagyis a kiindulási anyagok előállítása során vagy melegítés, például 30—160°C hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 50—100°C hőmérséklettartományban, végzett melegítés útján. A reakciót előnyösen valamely alkalmas, iners oldószerben, így valamely alifás, cikloalifás, vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, valamely éterben, például dietiléterben, valamely ciklikus éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely karbonsavamidban, például dimetilformamidban, valamely di (rövidszénláncú) alkilszulfoxidban, például dimetilszulfoxidban vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy ezek elegyében, és szükség esetén inert gázban, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. c) A (111) általános képletü vegyületek ciklizálása A háromértékü foszfor valamely szerves vegyülete, például a foszforossavból vezethető le,és különösen annak valamely rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal képezett észtere, és/vagy adott esetben szubsztituált aromás hidroxivegyülettel, például fenollal vagy brenzkatehinnel képezett észtere vagy a foszforossav valamely P(ORa)2—N(Rö)2 általános képletü — ahol Rfl és Rí, jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport — amidésztere. A három vegyértékű foszfor előnyösen alkalmazható vegyületei például a t i (rövidszénláncú) alkil-foszfitek, 1gy a trimetilfoszfit vagy a trietilfoszfit. A reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, valamely éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy kloroformban, kb. 20—150°C, előnyösen kb. 40—120°C hőmérsékleten' hajtjuk végre, mimellett 1 mólekvivalens (III) általános képletü vegyületet 2 mólekvivalens foszforvegyülettel reagáltatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletü vegyületet valamely iners oldószerbe visszük be és az előnyösen azonos iners oldószerben oldott foszforvegyületet hosszabb időtartam, például 2—4 órán át, cseppenként hozzáadjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál úgy járunk el, hogy a (III) általános képletü kiindulási vegyületet az alábbiakban leírt módon állítjuk elő, és a reakcióelegyből izolálás nélkül a háromvegyértékü foszfor szerves vegyületével rea-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
