193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 A 2- [ (3S,4R)-3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 -il) -2-t riîenil-foszfor anilidén-ecetsav-allilészter ezüst sójának 5 g-jához 20 ml abszolút metilénkloridban 1,7 ml piridint, majd 0°-on cseppenként 1,87 g alliloxi-karbonil-amino-acetilklorid és 10 ml abszolút metilénklorid elegyét adjuk. 30 perc keverés után a szilárd anyagot Hyflo-n leszűrjük, és a szűrletet vizes NaHC03-oldattal, majd telített konyhasó oldattal mossuk. Na2S04-on végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan (futtatószer-, toluol/etilacetát 4:1 arányú elegye) tisztítjuk. IR (CH2CL2) :3435, 1750, 1735, 1695, 1615 cm*' A kiindulási anyagként használt alliloxi-karbonil-amino-acetilklorid a következő módon állítható elő. ea) Alliloxi-karbonil-amino-ecetsav 7,51 g 20 ml vízben és 44 ml 5N NaOH-oldatban glicinhez 0°-on 12 ml klórhangyasav-allilésztert adunk cseppenként. A szuszpenziót 16 órát át szobahőmérsékleten keverjük még. Az oldhatatlan anyag szűréssel végzett eltávolítása után a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer CH2CJ.2-al mossuk. A vizes fázis pH-ját 4N HCl -al 2-re állítjuk be, és kétszer CH2Ct2-al extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat először telített konyhasóoldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk, és a címben jelzett vegyület fehér színű kristályaivá pároljuk be. IR (CH2Cl2-ban) : 3450, 1715 cm'1. eb) AI liloxi-karbonil-amino-acetilk lórid 3,18 g alliloxi-karbonil-amino-ecetsavhoz 0°-on 5,7 ml tionilkloridot adunk.Az elegyet azután ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át védőgáz alatt keverjük.Ezután abszolút toluollal hígítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. ÍR (CH2Cl2-ban) :3435, 1800, 1725 cm'1. 2 példa (5R,6S)-2-Alliloxi-karbonil-amino-metil)-6-hidroximetil-2-penem-karbonsav-allilészter 1,79 g (5R,6S)-2-(alliioxi-karbonil-amino-metil) -6- (terc-butif-cfimetil-szilil-oxi-metil) -2- -penem-3-karbonsav-allilészter 50 ml abszolút THF-al készült oldatához egymás után lt83 ml ecetsavat és 80 ml 0,1N, THF-al készült tetra-butit-ammónium-fluorid oldatot adunk. 4,5 órás* keverés után a reakcióeiegyet 1,4 í CH2Cl2-al hígítjuk és 200 ml telített vizes NaHC03-oldattal mossuk. A szerves fázist azután telített konyhasóoldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyből indulva tiszta, abszolút etilacetátig). IR (CH2C12) :3600, 3435, 1785, 1695, 1615" cm'1. 1 12 3. példa (5R,6S)-2-Aminometil-6-hidroxi-metU-2-penem-3-karbonsav 550 mg (5R, 6S)-2-alliloxi-karbönil-amino-metil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav-alülészterhez 20 ml abszolút THF-ben — 10°-on 60 mg tetrakisz-(trifenilíoszfin)-palládiumot, majd ezt követően 1 ml tributil-ónhidridet adunk. 20 perc múlva —10°-on 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 30 percig, tovább keverjük. Rotációs bepárlóberendezésben végzett koncentrálás után a maradékot víz-etilacetát elegyben felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist még háromszor vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat rövid koncentrálás után rotációs bepárlóberendezésben liofilizáljuk. UV (pH=7,4-es foszfátpuffer) : :Am„*=309 nm. 4. példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-aminometil)-6--[(l’R)-l-alliloxi-karbonil-oxí-etil]-2-penem-3--karbonsav-allilészter 2,42 g 2- [(3S.4R)-3- [(L’R)-l-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4- (alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin-1 -il] -2-trifenil-foszforanilide'n-ecetsav-allilésztert 300 ml abszolút toluolban argonatmoszféra alatt 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, forralás közben keverünk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, (futtatószer: toluol-etilacetát 9:1 arányú elegye). ÍR (CH2CI2) :3435, 1790, 1740, 1720, 1580 cm'1. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) N-p-Metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil--ammoniumklorid 10,69 g (23,9 mmól) l,3,5-trisz(p-metoxi -benzil) -hexahidro-l,3,5-triazint (mely vegyület a 2 431 862. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírtakkal analóg módon állítható elő) 170 ml acetonitrilben, szobahőmérsékleten egymás után 2,88 g (78,8 mmól) sósav 20 ml acetonitrillel készült oldatával kezelünk, és 6,45 g (71,66 mmól) terc-butilmerkaptánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük. A fel nem oldott anyagot szívatással leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, melyet éterrel keverünk el, majd leszívatjuk. Op.. 142°. b) (2S,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-2-bróm-3-hidroxi-butiramid 1,83 g (10 mmól) (2S, 3R,) -2-bróm-3- hidroxi-vajsavhoz (melyet a Shimohigashi, és mások, Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979) által leírt eljárással analóg módon állítunk elő) szobahőmérsékleten egymás után 2,76 g (10 mmól) N-p-metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil-ammónium-kloridot, 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
